N-アセチルアスパルチルグルタミン酸

*いいえ*-アセチルアスパルチルグルタミン酸
名前
	体系的なIUPAC名 (2 S )-2-[(2 S )-2-アセトアミド-3-カルボキシプロパンアミド]ペンタン二酸
	その他の名前 N -アセチル- L -α-アスパルチル- L -グルタミン酸; N-アセチル-1-アスパルチルグルタミン酸[要出典]; イソスパグルミン酸; スパグルミン酸;
識別子
CAS番号	3106-85-2 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
略語	ナグ
ケムスパイダー	164080 ;
ECHA 情報カード	100.163.604
メッシュ	N-アセチル-1-アスパルチルグルタミン酸
パブケム CID	188803;
ユニ	1W8M12WXYL ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID3091535;
	インチ InChI=1S/C11H16N2O8/c1-5(14)12-7(4-9(17)18)10(19)13-6(11(20)21)2-3-8(15)16 /h6-7H,2-4H2,1H3,(H,12,14)(H,13,19)(H,15,16)(H,17,18)(H,20,21)/t6-, 7-/m0/s1 キー: OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N ;
	笑顔 CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O;
プロパティ
化学式	Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ８
モル質量	304.255 グラムモル−1
薬理学
ATCコード	R01AC05 ( WHO ) S01GX03 ( WHO )
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

N -アセチルアスパルチルグルタミン酸（ N -アセチルアスパルチルグルタミン酸またはNAAG）はペプチド神経伝達物質であり、哺乳類の神経系で3番目に多い神経伝達物質です。NAAGは、 ペプチド結合を介して結合したN -アセチルアスパラギン酸（NAA）とグルタミン酸で構成されています。

NAAGは1965年にCuratoloらによって神経系特異的ペプチドとして発見されましたが^[3]、当初は神経伝達物質としては無視され、広く研究されていませんでした。しかし、ニューロンに集中し、シナプス小胞に詰め込まれ、カルシウム依存的に放出され、シナプス空間で酵素活性によって加水分解されるなど、神経伝達物質の基準を満たしています。

NAAG は特定の受容体、代謝型グルタミン酸受容体 3 型を活性化します。NAAG は 2 つの前駆体から酵素的に合成され、シナプス内のNAAG ペプチダーゼによって分解されます。後者の酵素の阻害は、いくつかの神経疾患や障害の動物モデルにおいて潜在的に重要な治療効果をもたらします。

スパグルミン酸^[1]^[2]というINN の下で、 NAAGは点眼薬や点鼻薬の抗アレルギー薬として使用されています。

研究の歴史

1965 年の発見後、NAAG はいくつかの理由から神経伝達物質としては無視されていました。第一に、神経ペプチドは何年も後まで神経伝達物質とはみなされていませんでした。第二に、膜電位に直接影響を及ぼさないようであったため、代謝中間体として分類されました。脳ペプチドの重要性は、内因性オピオイドの発見により明らかになりました。NAAG が生理学に関連する方法でNMDA 受容体と相互作用する能力は議論の余地がありますが、その主要な受容体は長い間mGluR3であると信じられていました。mGluR3 との相互作用により、神経細胞とグリアの両方でセカンドメッセンジャーcAMPとcGMPの濃度を低下させる G タンパク質が活性化されます。これにより、遺伝子発現の調節、伝達物質の放出の減少、長期増強の抑制など、細胞活動にいくつかの変化が生じる可能性があります。^[4]^[5] しかし、NAAGによるmGluR3の刺激は疑問視されており、市販のNAAGには関連するグルタミン酸の混入が見つかっている。^[6]^[7]

ある文献によると、NAAGは3テスラのMR分光法によって生体内でNAAと区別できるとのことである。 ^[8]

生合成

NAAG 合成酵素活性はグルタミン酸と NAA からの NAAG の生合成を媒介しますが、この酵素のメカニズムや調節についてはほとんどわかっておらず、細胞フリー標本では NAAG 合成酵素活性は分離されていません。他の神経ペプチドやほぼすべての脊椎動物ペプチドは翻訳後処理によって合成されるため、NAAG 合成酵素活性は比較的独特です。NAA と同様に、NAAG の合成は主にニューロンに限定されていますが、グリア細胞もこのペプチドを含有し、合成します。in vitro では、NAAG 合成は前駆体である NAA の利用可能性によって調節されるようです。さらに、神経芽細胞腫細胞の分化中に、タンパク質キナーゼ A (PKA) 活性化因子は NAAG の量を増加させ、タンパク質キナーゼ C (PKC) 活性化因子は NAAG の濃度を減少させることが示されています。この発見は、PKA と PKC が NAAG 合成酵素に対して反対の調節効果を持つことを示唆しています。^[9]^[10]

異化

NAAG は NAAG ペプチダーゼ活性によって異化されます。NAAG ペプチダーゼ活性を持つ 2 つの酵素、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ II とグルタミン酸カルボキシペプチダーゼ III がクローン化されています。これらの酵素は NAAG を NAA とグルタミン酸に加水分解します。これらの酵素を阻害すると治療効果が得られます。この酵素の阻害剤には、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸 (2-PMPA) に関連する化合物と、 ZJ43、ZJ17、ZJ11 などの尿素ベースの NAAG 類似体の 2 つの主なタイプが知られています。ラットモデルでは、ZJ43 と 2-PMPA を全身、脳内、または局所的に投与すると、炎症性疼痛と神経障害性疼痛の知覚が軽減されることから、NAAG が mGlu3 受容体を介して疼痛回路の神経伝達を調節することが示唆されます。 NAAG 加水分解の阻害は、MAOI がセロトニン濃度を高める効果と同様に、シナプス空間における NAAG 濃度を高めます。この NAAG の上昇により、シナプス前 mGluR3 受容体の活性化が促進され、脊髄と脳の疼痛シグナル伝達経路における伝達物質 (グルタミン酸) の放出が減少します。外傷性脳損傷の場合、NAAG ペプチダーゼ阻害剤を注射すると、損傷部位に最も近い海馬におけるニューロンとアストロサイトの死が減少します。筋萎縮性側索硬化症(ALS) のマウスモデルでは、NAAG ペプチダーゼ活性の慢性阻害により ALS 症状の発現が遅れ、ニューロン死の進行が遅くなりました。統合失調症のモデル化のために、動物にフェンシクリジン(PCP)を注射したところ、社会からの引きこもりや運動反応などの統合失調症の症状が現れました。 ZJ43 を注射すると、これらの行動は減少しました。これは、シナプスにおける NAAG の増加とそれに続く mGluR3 受容体の活性化が統合失調症の併用療法となる可能性があることを示唆しています。これらの症例では、NAAG ペプチダーゼ阻害によりこれらの疾患の副作用が軽減されます。今後の研究では、痛みの知覚、脳損傷、統合失調症における NAAG の役割に焦点を当てながら、血液脳関門を通過する能力がさらに高い NAAG ペプチダーゼ阻害剤の開発に取り組んでいます。^[11]^[12]^[13]^[14]^[15]^[16][17]

参照

参考文献

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[drugs.com-1] スパグルミン酸、drugs.com

[isomeric_naming-2] これは誤った名称です。「スパグルミン酸」は β-アスパルチル異性体ですが、「イソスパグルミン酸」は α-アスパルチル異性体です。「スパグルミン酸」についてはPubChem のエントリを参照してください。

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