サンドマイヤーの反応

サンドマイヤー反応は、銅塩を試薬または触媒として使用してアリールジアゾニウム塩からアリールハライドを合成する化学反応です。 ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} これはラジカル求核芳香族置換の一例です。サンドマイヤー反応は、ベンゼンに対してハロゲン化、シアノ化、トリフルオロメチル化、水酸化などの独自の変換を実行できる方法を提供します。

この反応は、1884年にスイスの化学者トラウゴット・サンドマイヤーがベンゼンジアゾニウムクロリドと銅(I)アセチリドからフェニルアセチレンを合成しようとした際に発見されました。しかし、彼が単離した主な生成物はクロロベンゼンでした。^{[ 5 ]}現代では、サンドマイヤー反応とは、ジアゾニウム塩を調製し、触媒量の銅(I)塩の存在下で求核剤で置換することにより芳香族アミノ基を置換するあらゆる方法を指します。

最も一般的に用いられるサンドマイヤー反応は、それぞれCuCl、CuBr、CuCN、Cu ₂ Oを用いた塩素化、臭素化、シアノ化、水酸化反応である。より最近では、ジアゾニウム塩のトリフルオロメチル化が開発され、「サンドマイヤー型」反応と呼ばれている。ジアゾニウム塩は、ボロン酸塩、ヨウ化物、チオール、水、次亜リン酸などとも反応し、^{[ 6 ]}テトラフルオロボレートアニオンを用いてフッ素化を行うことができる（バルツ・シーマン反応）。しかし、これらのプロセスは金属触媒を必要としないため、通常はサンドマイヤー反応とは呼ばれない。開発された数多くの変種では、銅(II)、鉄(III)、コバルト(III) を含む他の遷移金属塩も使用されている。^{[ 7 ]}合成への応用範囲が広いため、サンドマイヤー反応はジアゾニウム化合物の他の変換反応とともに、求電子芳香族置換反応を補完するものである。

サンドマイヤー反応は、ラジカル求核芳香族置換反応（S _RN Ar）の一例です。サンドマイヤー反応のラジカル機構は、ビアリール副生成物の検出によって裏付けられています。^{[ 8 ]}芳香族ジアゾ基のハロゲンまたは擬ハロゲンによる置換は、銅(I)によって触媒される1電子移動機構によって開始され、窒素ガスの脱離を伴ってアリールラジカルを形成します。 ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 8 ]}置換アレーンは、銅(II)種からアリールラジカルへのCl、Br、CN、またはOHの直接移動によって形成され、置換アレーンを生成し、銅(I)触媒を再生する可能性があります。別の提案では、アリールラジカルと銅(II)種のカップリングによって形成された一時的な銅(III)中間体が、迅速な還元的脱離を起​​こし、生成物を与え、銅(I)を再生します。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}しかし、このような有機銅中間体の証拠は弱く、ほとんどが状況証拠に過ぎず、^{[ 15 ] [ 16 ]}正確な経路は基質と反応条件に依存する可能性がある。

単一電子移動

サンドマイヤー反応の様々なバリエーションが、多様な合成用途に合わせて開発されてきた。これらの反応は通常、アリールジアゾニウム塩の生成を経て、銅(I)塩との反応により置換アレーンを生成する。

サンドマイヤー反応には、多くの合成応用例がある。

ハロゲン化

^{サンドマイヤー反応の最も重要な用途の}1 つは、アリールハライドの生成です。ヨードアレーンの合成にはジヨードメタンが^{好んで用い}られますが、ブロモアレーンの合成にはブロモホルムが用いられます。クロロアレーンの合成にはクロロホルムが好んで用いられます。^{[ 19 ]}抗真菌作用と抗がん作用を示す生物活性化合物である(+)- クルクフェノールの合成^では、アミン基^をブロモ基で置換するためにサンドマイヤー反応が用いられます。^{[ 20 ]}

ある臭素化プロトコルでは、Cu(I)/Cu(II)混合物に二座配位子フェナントロリン と相間移動触媒ジベンゾ-18-クラウン-6を追加して、アリールジアゾニウムテトラフルオロボレート塩をアリールブロミドに変換する。^{[ 21 ]}

バルツ・シーマン反応はテトラフルオロボレートを使用し、フッ化銅を使用した場合には得られないハロゲン置換生成物であるフルオロベンゼンを生成する。この反応はサンドマイヤー反応に特徴的なモチーフを示す。^{[ 22 ]}

シアノ化

サンドマイヤー反応のもう一つの用途は、重要な有機化合物であるベンゾニトリルの生成を可能にするシアノ化である。抗精神病薬フルアンキソールの合成における重要な中間体は、サンドマイヤー反応によるシアノ化によって合成される。^{[ 23 ]}

サンドマイヤー反応は、抗がん剤としてトポイソメラーゼIIを標的とすると考えられている化合物であるネオアンフィメジンの合成にも用いられている。 ^{[ 24 ]}

トリフルオロメチル化

サンドマイヤー型反応は、トリフルオロメチル置換基で官能化されたアリール化合物を生成するために使用できることが実証されています。このトリフルオロメチル化プロセスは、さまざまな実用的な用途を持つ独自の化学的特性を提供します。特に、CF ₃基を持つ医薬品は、代謝安定性、親油性、および生物学的利用能が向上しています。サンドマイヤー型トリフルオロメチル化反応は、以前のトリフルオロメチル化法と比較して、穏やかな反応条件とより大きな官能基許容度を特徴としています。^{[ 25 ] [ 26 ]}サンドマイヤー型トリフルオロメチル化反応の例を以下に示します。^{[ 27 ]}

水酸化

サンドマイヤー反応は、アリールジアゾニウム塩の生成を経てアリールアミンをフェノールに変換するためにも使用できます。銅触媒（例えば酸化銅(I)）と過剰の硝酸銅(II)の存在下では、この反応は室温の中性水中で容易に起こります。^{[ 28 ]}これは、ジアゾニウム塩を水性酸で沸騰させるという古典的な手順（ドイツ語でVerkochung として知られる）とは対照的です。この手順では、ラジカルではなくアリールカチオンが関与すると考えられており、目的の水酸化生成物に加えて他の求核付加副生成物を生成することが知られています。

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