ロナルド・J・ファルク

ロナルド・ジョナサン・ファルクは、ノースカロライナ大学医学部の臨床腎臓専門医であり、同大学のナン・アンド・ヒュー・カルマン記念医学教授である。彼は2015年7月1日から2025年6月30日まで医学部長を務めた。 ^{[ 1 ]}抗好中球細胞質自己抗体（ANCA）誘発性血管炎および自己免疫性腎疾患の国際的に認められた専門家である[ ^{2 ] 。}彼の臨床診療およびトランスレーショナル研究は、自己免疫性腎疾患の発症に関わる細胞、組織、生理学的変化の解明に焦点を当てている。彼はまた、自己免疫、炎症、および基本的な好中球/単球生物学を研究するための研究戦略も開発している。彼は1993年から2015年までUNC腎臓・高血圧部門の責任者を務め、2005年にUNC腎臓センターを共同設立した。^{[ 1 ]}彼は現在もUNC腎臓センターの共同ディレクターを務めており、米国腎臓学会会長など数々の指導的地位を歴任している。^{[ 3 ] [ 4 ]}

ファルクはニューハンプシャー州ハノーバーのダートマス大学に通い、優等で文学士号を取得して卒業した。^{[ 5 ]}彼はノースカロライナ大学医学部で医学博士号を取得した。^{[ 6 ]}彼はノースカロライナ大学で内科のレジデンシーと腎臓病学の臨床フェローシップを修了した後、ミネソタ州ミネアポリスのミネソタ大学病院で小児腎臓病学の研究フェローシップを行った。^{[ 2 ]}

ファルク氏は、米国腎臓学会（ASN）で、卒後教育、財務、指名委員会、研修プログラムディレクターなど、さまざまな役職を務めてきました。2006年にASN評議会に選出され、2011年から2012年までASN会長を務めました。会長在任中、食品医薬品局（FDA）長官のマーガレット・ハンバーグ氏と覚書^{[ 7 ]}を締結し、腎臓健康イニシアチブ（KHI）を設立しました。KHIは、腎臓病患者の生活を改善する新製品の開発を促進するために、ASNとFDAの官民連携で運営されています。KHIは、FDAの医療機器・放射線保健センター、医薬品評価研究センター、生物製剤評価研究センター、食品安全・応用栄養センターと緊密に連携しています。ファルク氏は現在もKHIの理事を務めています。^{[ 8 ]}

2012年、ファルクとトッド・イブラヒムはASN腎臓研究財団（現在はKidneyCureとして知られる）を共同設立し、設立初年度に財団のために1400万ドルを集めた。ASN腎臓研究財団の助成プログラムには、学生奨学生助成プログラム、ベン・J・リップス研究フェローシッププログラム、キャリア開発助成プログラムが含まれる。^{[ 9 ]}

ファルク氏は1997年以来、米国国立衛生研究所（NIH）の研究セクション、審査・重点パネル、諮問委員会など、様々な役職を務めてきた。また、『Journal of the American Society of Nephrology』、『Kidney International』、米国医師会（American College of Physicians）のMKSAPシリーズなどの編集委員会のメンバーも務めている。

ファルクは25年以上にわたり、ウォルターズ・クルーワーのウォルターズ・クルーワー・ヘルス部門に属するUpToDate, Inc.の著者兼編集者を務めてきた。^{[ 10 ]} UpToDateは当初、腎臓病学を専門としていたが、その後20以上の他の専門分野を追加し、さらに多くの専門分野が開発中である。

1999年、ファルクはUNC腎臓疫学研修プログラムを設立し、2023年まで国立衛生研究所のルース・L・カーシュタイン国立研究サービス賞（NRSA）を通じて継続的に資金提供を受けていました。^{[ 11 ]}この研修プログラムは現在、ノースカロライナ腎臓、泌尿器科、血液学研修、研究、イノベーション、アウトリーチ（NC KUH TRIO）プログラムとして、NIHのU2C/TL1助成金によって支援されています。NC KUH TRIOは、ノースカロライナ州にある3つの著名な学術医療センター、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、デューク大学、ウェイクフォレスト大学を、腎臓、泌尿器科、血液学（KUH）専門分野における世界クラスの研究と指導の専門知識で結集させています。TRIOは、献身的なKUHの研究者と指導者が学術的な学習を推進し、専門家ネットワークを育成し、キャリア開発を促進する環境を育んでいます。このパートナーシップは、影響力の高い実践を実施し、学習のためのガイド付きパスウェイを作成することを目的としています。

ノースカロライナ大学医学部長に就任後、ファルク氏は医師科学者養成プログラム（PSTP）を設立しました。このプログラムは、医学研究における学術的なキャリアを追求することに関心のある若手医師を募集・育成するために設立されました。このプログラムでは、豊富な研究経験（博士号、公衆衛生学修士号、または同等の研究経歴）を持つ候補者が、米国内科専門医認定機構（ABIM）の研究経路を通じて、内科レジデンシー、フェローシップ、および博士研究員としての研修を修了することができます。

ファルクは糸球体疾患と血管炎の分野で卓越した権威です。彼の臨床診療は研究と深く結びついており、自己免疫性腎疾患の根底にある複雑な細胞、組織、生理学的変化を調査しています。彼は自然免疫と獲得免疫、炎症、および基本的な好中球/単球生物学の理解を深めることに尽力しています。彼は、小～中サイズの血管に影響を与えるANCA関連血管炎の病因に関する画期的な研究を行ってきました。ファルクは、成人における最も一般的な侵襲性糸球体腎炎および全身性血管炎の主な原因である抗好中球細胞質自己抗体によって引き起こされる腎疾患を研究しています。ANCAは、好中球顆粒球（最も一般的な白血球の種類）および単球の細胞質内の抗原に対して形成されます。ANCAの臨床検査は現在世界中で一般的です。^{[ 12 ]}

ファルクと彼の同僚であるJ.チャールズ・ジェネットは、1988年にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に画期的な論文を発表し^{[ 13 ]、}最も一般的な攻撃的な免疫介在性炎症性腎疾患を引き起こすミエロペルオキシダーゼ特異的抗好中球細胞質自己抗体（MPO-ANCA）と呼ばれる新しいクラスの自己抗体の発見を報告した。

1990年代初頭、ファルクと彼の共同研究者によるさらなる研究により、ANCAが実際に病気を引き起こす可能性があることが明らかになった。1990年、米国科学アカデミー紀要に掲載された彼の論文は、ANCAが病原性を持つ可能性があることを初めて示唆し^{[ 14 ]}、ANCAが細い血管の内壁を覆う内皮細胞に重大な損傷を与える仕組みを説明した。

1994年、ファルクとジェネットは国際コンセンサス会議を招集し、小血管血管炎のチャペルヒル命名法^{[ 15 ]}が採択され、現在では世界中で採用されている。この会議の目的は、最も一般的な血管炎の名称について合意に達し、それぞれに具体的な定義を構築することであった。血管炎の理解が進んだため、約20年後、多くの分野の臨床医や科学者がチャペルヒルに招かれ、命名法を再検討し、第15回国際血管炎・ANCAワークショップに参加した。血管炎の改訂された命名法が採択され、より適切で価値のあるものとみなされた^{[ 16 ] 。}

その後の10年間で、ファルクと彼の同僚はANCAの病原性をより詳細に文書化しました。2002年に、彼らはマウスモデルで、受動的に移入された抗ミエロペルオキシダーゼ抗体が、免疫複合体の少ない壊死性および半月体形成性糸球体腎炎を誘発できることを示しました。^{[ 17 ] 2004年}にNature Medicineに掲載された研究論文で、ファルクと同僚は^、ヒトの研究から患者が最初のセンスペプチドだけでなくプロテイナーゼ3（PR3）の相補ペプチドにも反応するという観察に基づいて、「自己抗原相補性理論」と呼ばれる自己免疫の新しい理論を提唱しました。この理論は、研究者が文献で報告している一連の新しい観察を生み出しました。

Falk 研究室は、HLA-DB1*15 がアフリカ系アメリカ人患者における PR3-ANCA 疾患のリスク因子となる遺伝的特徴であり、オッズ比は73.3 (p=2.3x10-9) であると特定した。^{[ 19 ]}彼らは、アフリカ系アメリカ人患者の多くが、アフリカ系の DRB1*1503 アレルではなく、白人系の DRB1*1501アレルを保有していることを発見した。DRB1*1501 アレルは、白人患者においてもオッズ比 2.2 (p=0.007) で有意であった。血管炎臨床研究コンソーシアム (VCRC) が支援する検証研究では、9 人のアフリカ系アメリカ人 PR3-ANCA 患者のうち 7 人が DRB1*15 アレルを保有しており、このアレルがこのグループのリスク因子である全体的なオッズ比は 35.9 (p=3.0x10-11) であった。

ファルク氏らは、UNCの遺伝学専門家と共同で、ANCA自己抗原遺伝子はエピジェネティック制御によって活性化またはサイレンシングされることを突き止めた^{[ 20 ]}。つまり、DNA配列自体を変えることなく遺伝子発現を調節する因子によって活性化またはサイレンシングされるということである。これらの観察結果は、数多くの自己抗体介在性疾患に広範な影響を与える。ファルク氏の1988年の論文^{[ 21 ]}で発表された画期的な研究は、ANCA血管炎が自己抗原遺伝子であるミエロペルオキシダーゼ（MPO）とプロテイナーゼ3 （PRTN3）の発現増加を伴う自己免疫疾患であることを発見したことを記述している。これを明確にするため、2020年にファルク氏らは、単球、正常密度の好中球、末梢血単核細胞から濃縮した白血球中のMPOおよびPRTN3メッセンジャーRNAを測定した。^{[ 22 ]}活動期の患者の正常密度好中球および濃縮白血球では、健常者と比較して自己抗原遺伝子発現の増加が検出された。対照的に、正常密度好中球はMPO-ANCAおよびモノクローナル抗PR3抗体によって活性化された。正常密度好中球の活性化はMPOおよびPRTN3 mRNAと相関していた。成熟した低密度および正常密度好中球に由来する自己抗原遺伝子発現の増加は、転写調節異常がANCA血管炎の特徴であることを示唆している。自己抗原遺伝子発現と抗体介在性正常密度好中球活性化との相関は、遺伝子発現と疾患病態生理を結びつけている。

自己免疫疾患の治療は、広範な免疫抑制に依存してきた。ヒト白血球抗原（HLA）、自己抗原、およびエフェクター免疫細胞間の特異的な相互作用に関する知識は、抗原特異的治療の基盤となる。2020年に発表されたFalkらによる研究では、ANCA血管炎患者の免疫応答の形成におけるHLA、特異的MPOエピトープ、CD4 ^{+ T細胞、およびANCA特異性の役割が調査された。 [ 23 ] CD4 +} T細胞とANCAの両方によって認識されるMPOの制限領域が特定された。この制限されたMPO領域はT細胞と抗体の両方によって標的とされたが、溶媒や化学修飾にはアクセスできないため、これらのエピトープは埋もれていることが示唆される。これらの観察結果は、ANCA血管炎における制限されたMPOエピトープと適応免疫系との間の相互作用を明らかにし、免疫病理発生に関する洞察を提供するとともに、自己免疫疾患における新しい抗原特異的治療に役立つ可能性がある。

ファルク氏らは、糸球体および血管の損傷を引き起こす免疫メカニズムに関する基礎科学と臨床的知見を結びつける革新的な研究を継続的に行っています。彼らの研究は、これらの疾患に関与する複雑な免疫プロセスの理解を深め、診断と治療に革命をもたらす可能性のある新しいバイオマーカーの発見への道を開きました。 ^{[ 24 ]} 2020年、ファルク氏らは、NIHから「ANCA糸球体腎炎の病態生理：精密治療のための適応免疫および自然免疫プロセスの標的化」という研究助成金を授与されました。標的免疫療法の欠如により、患者は過度に障害された免疫システムと多くの毒性副作用を抱えることになります。^{[ 25 ] [ 26 ]}この研究は、害の可能性がはるかに少ない、より精密で標的を絞った治療に向けてこの分野を前進させることを目指しています。^{[ 27 ] [ 28 ]}

1985年、ファルクとジェネットは、米国南東部全域の腎臓専門医による腎疾患研究を調整し、ノースカロライナ大学医学部と連携させるために、糸球体疾患共同研究ネットワーク（GDCN）を設立しました。米国南東部およびそれ以外の地域にある300以上の参加クリニックと学術機関で構成されるGDCNは、糸球体疾患の発症と進行についてより深く理解し、最終的にはこれらの疾患の患者にとって最も効果的な治療法を見つけることを目指しています。GDCNは、他の機関、企業、財団と協力関係を築き、コンソーシアム協定を締結してきました。これらの関係は、革新的な科学を生み出しています。GDCNの鍵となるのは、16の特定の糸球体疾患レジストリへの患者の継続的な登録と追跡です。これらのレジストリにより、腎臓専門医は患者の疾患発症時に患者を特定し、生涯にわたって疾患の経過を追跡することができます。患者の医療記録と連絡先情報をレジストリに継続的に更新することで、GDCN は血液や尿の採取、質問票への回答、電話インタビューなどを含む、より焦点を絞ったさまざまな研究への参加患者を募集することができます。レジストリは治療研究の募集メカニズムとしても使用されます。GDCN は、数多くの単施設および多施設臨床試験、疫学研究、および幅広い基礎科学およびトランスレーショナル研究プロジェクトを開始または参加してきました。これらのプロジェクトは、16 の糸球体疾患患者コホートからの募集によって可能になりました。GDCN の成功は、UNC が CureGN ネットワークの参加臨床センター (PCC) として関与するための基盤を築くのに役立ちました。UNC PCC の主任研究者として、Falk 氏は、UNC を含む 8 つの臨床サブサイト間で、確実な登録、長期維持、高品質の臨床データおよび生物学的検体の収集を確保する責任を負っています。^{[ 29 ]} GDCNは、基礎研究の推進、臨床試験の促進、重要な病理学的知見の創出において極めて重要な役割を果たしてきた。その集大成として、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（NIDDK）の資金提供を受けた国立「GDCN臨床センター―原発性糸球体疾患の臨床研究の推進」が設立された。

ファルク氏は、米国最大規模の血管炎および結合組織疾患外来クリニックを毎週開催し、現在も運営を続けている。2005年、ファルク氏はノースカロライナ大学腎臓センター（UNCKC）の共同創設者兼所長に就任した。UNCKCの全体的な使命は、慢性腎臓病の病態生理と治療法に関する発見、ノースカロライナ州民とその主治医向けの腎臓病に関する教育プログラムの開発と評価、そして医師と市民が腎臓病の原因と治療法に関する情報にアクセスできるようにすることによって、慢性腎臓病の負担を軽減することである。UNCKCは、基礎分子生物学や遺伝学から広範な疫学研究や臨床治療試験に至るまで、腎臓病に関する研究に学際的かつ複数の学部が参加するアプローチを採用している。

ファルク氏は、腎臓教育普及プログラム（KEOP）を通じて、2006年に「先生、私の腎臓の状態はどうですか？」というスローガンを掲げた患者教育普及キャンペーンを開始しました。対象を絞った教育活動には、看板やテレビを使ったメディアキャンペーン、地域密着型のインタラクティブな情報セッションなどが含まれます。KEOPを通じて、移動式アウトリーチユニットは、ノースカロライナ州100郡のうち45郡で、約6,000人の州民に教育とスクリーニングを提供してきました。

2008年、UNCKCはシャーリー・ギルマン氏から多額の寄付を受け、アラン・ブリュースター記念基金を設立しました。この基金は、KEOPの地域密着型啓発キャンペーンを拡大するために活用され、ノースカロライナ州民に対し、臓器提供の重要性、そして腎不全のリスクがある、または腎不全を患っている人々の臨床転帰と生活の質の向上における腎臓移植の役割についての知識を深めてもらうことを目的としています。2011年、UNCは州西部（アッシュビル）と東部（ローリー/レックス）に腎臓移植前サテライトクリニックを開設しました。これらのクリニックでは、UNCの移植腎臓専門医による包括的な移植評価が行われます。看護師が、生体腎提供、予防的移植、および移植結果を最適化するための併存疾患の管理の重要性について教育を提供します。腎臓移植プログラムの全体的な目標は、腎臓移植に関心のあるすべての患者が評価され、移植待機リストに登録されるようにすることです。

ファルクは2016年に初代ナン・アンド・ヒュー・カルマン特別教授職を授与された。^{[ 30 ]}

1994 年 7 月、ファルクはドク J. サーストン特別教授に任命され、2011 年に初代アレン ブリュースター特別医学教授に選ばれました。1992 年以来毎年「アメリカのベスト ドクター」の 1 人として認められており、2011 年に「学術病院における創造性の環境の不可欠な必要性: ANCA 血管炎の物語」に関する権威あるノーマ ベリーヒル特別講演を含む、数多くの招待講演を受けています。^{[ 31 ]}ファルクは 1993 年にアメリカ臨床調査学会に、2000 年にアメリカ臨床気候学会に入会し、その際にセオドア E. ウッドワード賞も受賞しました。^{[ 32 ]}彼は2012年に米国腎臓学会の会長を務めた。2015年には、医師科学者としての先駆的な業績により国立衛生研究所の栄誉を受け、2016年には国立衛生研究所のアステュート・クリニシャン講演を行った。^{[ 33 ]}ファルクは2016年にニューヨーク医学アカデミーから生涯功労賞であるエドワード・N・ギブス腎臓学講演賞を授与された。^{[ 34 ]} 2017年には、ファルクは腎臓学分野への継続的な研究貢献と、臨床ケア、教育、リーダーシップを含む学術医学の1つ以上の領域における継続的な業績が認められ、米国腎臓学会のジョン・P・ピーターズ賞を受賞した。