再生歯内療法

再生歯内療法^[1]は、象牙質、歯根構造、歯髄象牙質複合体の細胞などの損傷した構造を置き換えるように設計された生物学に基づく手順として定義されます。^[2]この新しい治療法は、歯髄の正常な機能を促進することを目的としています。これは、根尖性歯周炎を治癒するための代替手段となっています。再生歯内療法は、根管治療の延長です。従来の根管治療では、虫歯、先天性変形、または外傷により歯髄が破壊された後、生物学的に不活性な材料で歯髄腔を洗浄して充填します。 再生歯内療法では、代わりに歯髄腔内の生きた組織を置き換えることを目指します。再生歯内療法の最終的な目標は、組織と象牙質歯髄複合体の正常な機能を再生することです。

この治療法が導入される前は、未成熟永久歯の治療には、ミネラルトリオキサイドアグリゲート[ ^3]の根尖プラグを即時に配置するか、または水酸化カルシウムを長期間投与する^[4]のいずれかを使用するアペキシフィケーション法が伝統的に使用されていました。これらの治療法は病状の兆候や症状を解消することが多いものの、歯根の発達を継続させる効果はほとんどありません。アペキシフィケーション法では、歯根のさらなる成長、正常な歯髄痛覚、免疫防御が阻害されます。

生体組織を置き換えるには、体内の既存の細胞を刺激してその部位の本来の組織を再生させるか、歯髄腔内に生理活性物質を挿入します。これらには、幹細胞療法、成長因子、モルフォゲン、組織スキャフォールド、生物学的に活性なデリバリーシステムが含まれます。^[5]

再生歯内療法の分野と密接に関連しているのが、臨床処置である根尖形成と根尖形成です。成長中の永久歯の歯髄が死ぬと、歯根形成が停止し、開いた歯の根尖が残ります。開いた根尖を持つ歯の根管治療を完了することは技術的に難しく、歯の長期的な予後は不良です。

根尖形成（歯髄が損傷しているが壊死していない場合に使用可能）は、歯髄の根尖側の3分の1を歯に残し、根の形成を完了させます。根尖形成は、歯の根尖周囲の細胞を刺激して、根尖上に象牙質のような物質を形成します。どちらも、根管治療のみよりも形成中の歯の長期予後を改善します。^[6]

壊死した歯髄と開いた歯根尖は、血小板を多く含むフィブリンによって再生することができる。^[7]

再生歯内療法は、1960 年代初頭の Ostby 博士による独創的な研究によって確立されました。博士は、根管内の血餅の存在が歯髄の治癒を促進し、歯髄の活力を維持するという仮説を立てました。これは、治癒過程における他の損傷部位の血餅の役割と非常によく似ています。この仮説を証明するために、歯髄疾患と診断された成熟歯に対して歯髄腔デブリードマンを行った後、根尖孔を拡大しました。薬剤ドレッシングを施し、根管内出血を誘発しました。形成された血餅の冠側に Kloroperka 充填を行いました。この研究は、根尖性歯周炎の治癒と歯髄修復における根尖血餅の役割を評価することを目的としました。

患者は 17 日から 3.5 年間追跡され、その後治療した歯が抜歯されました。新しく形成された組織は組織学的に検査されました。孔の拡大と過剰な器具挿入に関連する炎症の症状は、わずか 17 日で解消されました。根尖性歯周炎と炎症の兆候と症状の解消、および根の発達の継続と根尖狭窄の放射線学的証拠がすべての歯で実証されました。

組織学的には、^{[8] [9]}結合組織の根管腔への成長が観察されました。根管壁に沿ってさまざまなレベルの石灰化組織が確認されました。石灰化組織は新しく形成された組織に埋め込まれていることがわかりました。歯髄は線維芽細胞が豊富であり、この結果は有望でした。象牙芽細胞^[10]は歯髄の治癒を助けるために必要でしたが、この先駆的な研究ではこれらの細胞が欠けていました。一方、セメント芽細胞などの望ましくない細胞タイプが組織内に見つかりました。欠点にもかかわらず、この研究は再生歯内療法の分野に強力な基盤を確立しました。

再生歯内療法の分野の拡大は、歯の外傷に関する重要な研究の貢献にも依存していました。未成熟歯の歯髄の活力は保たれており、歯髄が剥離や侵入などの外傷を受けても病気の兆候や症状がないことが証明されています。臨床的成功は、虚血性ではあるが感染していない歯髄組織への血液供給が回復した結果です。その後、感覚軸索からの再神経支配が行われ、軸索は根尖領域から引き抜かれる可能性があります。

2011年、再生歯内療法の分野で重要な実証が行われました。研究者らは、根尖部から消毒された根管への血液の流入が、臨床的に重要な間葉系幹細胞の根管系への移植^[11]と一致していることを発見しました。これらの手順は実際には幹細胞に基づく手順であることが確立されています。

外傷^{[12] [13]}は、未熟な永久歯における歯髄壊死の最も一般的な原因として認識されている。7歳から15歳までの子供の最大35％は、永久歯の歯根の発達がまだ不完全なときに外傷性歯損傷を経験している。その場合、歯の半数が歯髄壊死と診断される可能性が高く、剥離^[13]や複合損傷などの重傷を負った歯で発生率がより高くなる。発育中の若い歯列が外傷を受けた場合、ヘルトヴィッヒ上皮性歯根鞘（HERS）が損傷される可能性がある。HERSは、多能性幹細胞の増殖と分化を誘導することにより、歯根の形成と成熟に不可欠であることが証明されている。

内反歯列または陥入歯列の存在は、未成熟歯の歯髄壊死の2番目に多い病因でした。これら2つの歯の異常のうち、内反歯列^{[14] [15]}の方が一般的です。臨床検査および放射線検査では、追加の尖頭として見られ、通常は下顎小臼歯の咬合面内に突出しています。内反歯列の発生率は、人口の最大6％に影響すると報告されており、特定の民族グループでは発生率が高くなっています。内反歯列は、エナメル質が象牙質に陥入するまれな歯の異常です。

^{歯槽頂歯列[16]}の存在は、咬合による継続的な外傷がある場合、急速な歯髄壊死につながる可能性があります。歯槽頂歯列と歯槽頂歯列の両方において、歯髄が口腔環境に直接さらされると、最終的には歯髄の炎症と感染につながります。

歯形成は出生後の器官形成の複雑かつ長いプロセスです。歯は、歯根形成を完了し、歯の発達の終わりを示すために、萌出後さらに 3 年かかります。

若い未熟な永久歯の早期喪失は、機能喪失や音声障害につながるなど、有害となる可能性があります。特に患者が成長中の場合、上顎骨と下顎骨の発育が変化する可能性があります。若い患者の心理社会的健康に深刻な影響を与える可能性があります。インプラントは正常な口腔顔面の成長を妨げる可能性があるため、頭蓋骨格の発育がまだ続いている患者には禁忌です。

歯根尖形成術^[17]は、歯髄病変の兆候や症状を解消するために、歯髄病変のある歯の治療に伝統的に使用されてきた。長期にわたる水酸化カルシウム治療^[4]または三酸化ミネラル凝集体^[3]の根尖プラグの設置が行われた。しかし、これらの治療は継続的な歯根の発達にほとんどまたは全く効果がなく^[18] 、薄くて脆い象牙質壁を残す。これにより、歯の破損に対する感受性が高まり、歯の生存率が低下する可能性がある。

したがって、歯科医は、できれば成熟段階を超えて天然歯列を維持するためのあらゆる手段を講じることが重要です。天然歯をできるだけ長く維持するために、生存歯髄療法と非生存歯髄療法の両方を考慮する必要があります。

組織再生の成功は、特定の組織の発達を制御するために適切な幹細胞、成長因子、足場の供給源に依存します。^[19]

組織工学の第一の要素は、目的の組織成分に分化できる細胞を使用することで、適切な前駆細胞/幹細胞源を得ることです。出生後の自己幹細胞、特に間葉系幹細胞の使用は、再生歯内療法の応用に最適です。これらの間葉系幹細胞は、歯髄^{[20] [21]} (DPSC)、根尖乳頭^{[22] [23]} (SCAP)、さらには歯内療法の外科処置中に採取された炎症を起こした根尖周囲組織^[24] (iPAPC) にも存在します。口腔環境における出生後幹細胞のその他の潜在的な供給源としては、歯胚前駆細胞 (TGPC)、歯小胞幹細胞 (DFSC)、唾液腺幹細胞 (SGSC)、ヒトの脱落乳歯幹細胞 (SHED)、歯周靭帯幹細胞 (BMSC)、口腔上皮幹細胞 (OESC)、歯肉由来間葉系幹細胞 (GMSC)、骨膜幹細胞 (PSC) などがあります。

組織工学の 2 番目の要素は、成長因子またはその他の組織誘導メディエーターに焦点を当てています。定義上、幹細胞は、その系統と環境刺激、たとえば成長因子、細胞外マトリックス、低酸素症、またはその他の状態への曝露に基づいて、さまざまな細胞表現型に分化することができます。^{[24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]}したがって、環境は組織分化を制御する上で重要な要因です。根尖乳頭を裂傷し、続いて高局所濃度の幹細胞を根管腔に送達するという臨床手順は、幹細胞を歯髄象牙質複合体の細胞に分化させるのに十分ではない可能性があります。代わりに、成長因子を重要な補助因子として考慮する必要があります。内因性成長因子の制御の欠如により、再生ではなく組織修復の組織学的徴候が生じる可能性がある再生手順後の組織学的研究を解釈する際には、この重要な概念を覚えておくことが重要です。この問題は再生処置にとって重要であり、象牙質に含まれる非コラーゲン性タンパク質にはTGF-βなどのいくつかの重要な成長因子が含まれている。^[31]

組織工学の3番目の要素は足場です。足場は、成長因子の局所的放出、または幹細胞が細胞外マトリックスおよび互いに結合するときに誘発されるシグナル伝達カスケードによって、幹細胞の分化を制御する上で重要な役割を果たします。^{[32] [30] [33] [34]}足場は、コラーゲン、象牙質などの内因性の場合もあれば、ハイドロゲル、三酸化ミネラル凝集体、その他の化合物などの合成物質の場合もあります。^{[35] [36]}これは、臨床再生研究の解釈に不可欠な原則です。たとえば、象牙質シリンダーの器具操作に続いて5.25％NaOClで洗浄および徹底的な洗浄を行うと、象牙質を再吸収する砕屑細胞への細胞の分化を促進する象牙質表面が得られます。逆に、象牙質シリンダーを 17% EDTA のみで、または NaOCl 処理後に洗浄すると、象牙質シアロプロテインなどの石灰化表現型の適切なマーカーを発現する細胞への細胞分化を促進する象牙質表面が生成されます。したがって、洗浄剤の選択とその順序は、象牙質を望ましい細胞表現型の分化をサポートできる表面に調整する上で重要な役割を果たす可能性があります。

歯髄および象牙質再生における細胞ホーミングの概念は、2010 年に初めて提案されました。組織再生において、細胞ホーミングは、細胞のリクルートメントと分化という 2 つの異なる細胞プロセスで構成されます。リクルートメントは、組織の損傷または欠陥への方向性のある細胞の移動であり、分化は、幹細胞/前駆細胞が徐々に成熟し、マトリックス合成細胞に変化するプロセスです。幹細胞/前駆細胞は、歯髄および象牙質再生において、象牙芽細胞、歯髄線維芽細胞、およびその他のニッチ細胞に分化することができます。成人の歯髄および象牙質再生を成功させるには、外因性および/または内因性成長因子によって、神経原線維および内皮細胞、ならびにその他の血管常在細胞の発芽を誘導する必要があります。^[37]

「再生」と「血行再建」という用語については、いくつかの論争がある。^[38]血行再建という用語は、外傷に関する文献、および一時的または永続的な虚血を患う歯の歯髄が、特定の症例で血液供給を再開できる可能性があるという観察から生まれた。これらの文献は、血行再建が起こるために不可欠な要因に関する基本的な知識、特に未熟な根と開いた根尖を持つ歯では血行再建率が高く、根の発達が継続するという証拠を提供した。しかし、これらの知見には、現代の再生歯内療法の発展に大きな影響を与えたにもかかわらず、組織工学の原理の意図的な使用は含まれていない。対照的に、現代の再生歯内療法では、根尖組織内の豊富な幹細胞源の存在、それらの根管系への送達、および象牙質に埋め込まれた局所成長因子の意図的な放出と使用を考慮している。したがって、現代の再生歯内療法は外傷に関する文献に端を発し、組織工学の分野に踏み出している。

再生とは、元の組織の組織学と機能を再現するという全体的な目的を指します。現在までに、組織工学は再生の最大の機会を提供しているようです。未成熟な永久歯の根尖乳頭を裂傷する際に高濃度の幹細胞が根管腔に送り込まれるため、^[39]この臨床手順は組織工学の 3 つの主要要素の 1 つを実現します。進行中の研究では、歯髄組織の組織学的再生をもたらす幹細胞、成長因子、および足場の組み合わせが評価されています。^{[40] [41] [42]}一方、血行再建の概念は、創傷治癒を促す手段として、根管腔に血液を送り、歯髄腔を重要な組織で満たすことにのみ焦点を当てています。^[43]したがって、「血行再建」に焦点を当てると、歯髄象牙質複合体の組織学的再現における成長因子と足場の潜在的な役割が無視されることになります。血管新生と機能的な血液供給の確立は再生組織の維持と成熟の重要な特徴であるが、公表された症例のいくつかでは、冷温試験やEPTなどの歯髄感受性試験に対する陽性反応が報告されている。^[44]これは、以前は空だった空間（デブリードマンされた根管）に、血管に支えられた神経支配組織が集まる可能性があることを示している。総合すると、組織工学の中核概念は、再生治療パラダイムと血行再建哲学を区別するものである。^[19]

再生歯内療法における主な関心事は、病変組織の治癒、病気の再発や再発の防止、患者の健康（患者中心）を促進することです。したがって、再生歯内療法の主な治療目標は、歯の治癒、生存、機能を促進することです。ある研究では、再生歯内療法は、ミネラルトリオキシドアグリゲートと水酸化カルシウムの両方を使用したアペキシフィケーション法と比較して、痛み、腫れ、洞管の欠如などの点で臨床結果が優れていることが示されました。^{[45] [46]}

再生歯内療法の二次治療目標は、歯根の発達を継続させることです。ある研究では、再血行再建術を受けた歯は、ミネラルトリオキサイドアグリゲートまたは水酸化カルシウムアペキシフィケーションで治療した歯と比較して、歯根の長さが有意に増加したことがわかりました。再生処置は、根尖径の減少（根尖閉鎖）を促進しました。根の発達により、破損に対する抵抗力が高まり、歯の生存率が向上します。^[46]

再生歯内療法の三次治療目標は、歯髄の活力の回復である。再生歯内療法は、特定の化学信号によって根端の自由神経終末が根管に導かれることを示唆している。それにもかかわらず、神経終末の存在は、神経支配が血管および免疫系と密接に関連しているため、免疫能のある重要な組織の存在を示唆している。また、歯器官の実際のまたは潜在的な損傷を検出するために重要な感覚の回復も示唆している。^[46]

再生歯内療法は、根尖形成術として知られる、未成熟歯に対する、より長い歴史を持つ、より伝統的な歯内療法と客観的に比較する必要がある新しい治療オプションです。

歯内療法の主な目的は、感染と根尖性歯周炎につながる炎症の兆候や症状の解消です。再生歯内療法は、効率的で強力な化学消毒に依存しており、その後、歯の修復と成長が続き、歯根の継続的な発達と歯の神経機能の再構築が促進されます。^[47]

しかし、未成熟歯の歯髄壊死は、しばしば不完全な歯根発達をもたらす。これらの歯は、治療後に破折しやすい薄い根管壁を有することが多い。したがって、処置中に破折するリスクが高いため、これらの歯の完全な洗浄、整形、充填は困難であり、時には不可能である。^[48] 再生歯内療法の臨床結果は、治療後6か月以内に、痛み、軟組織の腫れ、または洞管がないなど、観察することができる。根尖放射線透過性の消失などの放射線学的結果は、多くの場合6か月までに観察される（AAE）。再生歯内療法に関するさまざまな研究では、6か月の追跡調査で根尖周囲の放射線透過性が消失していることが示されている。^[49]

再生歯内療法には、根管系の適切な消毒、幹細胞の足場を作るための過剰器具挿入による出血の誘発、三酸化ミネラル凝集体などの生体適合性材料による血餅の歯冠密封という 3 つの重要なステップがあります。

この手順は次のように2回の診察で実施される。^[50]

初回の診察では、局所麻酔注射の後、ラバーダムで歯を隔離し、死んだ歯髄を取り除くために丸いバーという切削器具でアクセスします。次に、次亜塩素酸ナトリウム溶液と生理食塩水で根管洗浄を行い、その後乾燥させて根管内薬剤（トリプル抗生物質ペーストなど）を根管内に注入します。歯は 1 ～ 4 週間仮封鎖されます。

3 週間後の 2 回目の診察では、歯に兆候や症状がないか確認しました。したがって、無症状の歯は再生歯内療法の次のステップに進みます。細い器具 (ファイルと呼ばれる) で歯根を超えて過剰に器具を挿入して出血を誘発し、血餅を形成します。次に、血餅の上に吸収性コラーゲン バリアを配置し、続いてミネラル トリオキサイド アグリゲートとグラス アイオノマー セメントを配置します。その後、ミネラル トリオキサイド アグリゲートの充填材が固まり、グラス アイオノマー セメントが複合樹脂に交換されたことを確認するために、患者は 7 日後に呼び戻されます。

処置前後のレントゲン写真は治療結果の評価に使用されます。患者は治療終了後3、6、9、12か月後に経過観察を受ける予定です。歯は、痛み、腫れ、副鼻腔管、動揺、歯の変色、咬合関係など、さまざまな観点から検査されます。12か月後の経過観察では、CBCT画像を撮影して根の発達を分析し、特に根尖放射線透過性の消失、根管長の増加、根尖孔の減少、またはその両方を調べます。^[51]

臨床的には、再生歯内療法は壊死した歯髄と未熟な根尖を持つ歯に対して行われる。^[52]感染した根管における歯髄再生を促進するためには、より高い消毒効率が求められる。再生処置のための消毒剤には、次亜塩素酸ナトリウム、抗生物質または水酸化カルシウム包帯が含まれる。^[53]次亜塩素酸ナトリウムには抗菌作用があるが、歯の先端にある幹細胞に有害な影響を及ぼし、これらの細胞の生存と分化を妨げる可能性がある。したがって、次亜塩素酸ナトリウムは、抗菌作用と幹細胞の分化に最適な効果が得られるように、低濃度で使用することが推奨される。さらに、三酸化ミネラル凝集体は、その生体適合性と、有害な組織反応なしに細胞分化と硬組織生成を促進する能力のために、血餅の冠状バリアとして使用されている。

再生歯内療法には、歯の再生、歯根の継続的な発達、そして潜在的に破損抵抗力の向上など、いくつかの利点があります。

再生歯内療法は、歯髄の真の再生と歯髄象牙質複合体の再構築を助け、歯の活性化につながります。特に重度の歯根吸収により予後が悪いと判断される場合、歯根吸収の管理における代替治療選択肢となる可能性があります。[1]

キングス・カレッジ・ロンドンは2017年1月に、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（GSK-3）を充填したコラーゲンスポンジによる象牙質の再生に関する研究論文を発表しました。^[54]

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