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| 名前 | |
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| IUPAC名
6-{4-[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブチル]-3,5-ビス[(3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロピル]-1-ピリジニウムイル}-L-ノルロイシン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 4074277 | |
| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２４Ｈ４０Ｎ５Ｏ８ | |
| モル質量 | 526.611 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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デスモシンは、皮膚、肺、弾性動脈などの結合組織に含まれるタンパク質であるエラスチンに特有に含まれるアミノ酸です。
デスモシンはエラスチンの成分であり、その異性体であるイソデスモシンと架橋して組織に弾力性を与えます。尿、血漿、痰のサンプルでデスモシンが検出されると、特定の疾患に関連するエラスターゼ活性の上昇によりエラスチンが分解されていることを示すマーカーとなります。[1] [2]
構造
デスモシンとその異性体であるイソデスモシンは、どちらも 4 つのリジン残基で構成されており、複数のペプチド鎖に結合できます。4 つのリジン基が結合してピリジニウム核を形成し、これを還元すると関連する正電荷を中和し、疎水性を高めることができます。4 つのリジンは、露出したカルボキシル基を持つピリジニウム核の周囲に側鎖を形成します。デスモシンとイソデスモシンの違いは、炭素 1 のリジン側鎖が炭素 5 の陽子と交換されていることです。 [3]デスモシンはアラニンと関連しており、N 末端側で結合します。このアラニンの結合により、デスモシンはトロポエラスチンのペアとうまく結合してエラスチンとエラスチン ネットワークを形成できます。 [4]
デスモシンとイソデスモシンは、技術不足のため、これまで区別することができませんでした。区別は、デスモシンとその特性をよりよく理解するために役立ちます。現在、質量分析法が使用されており、特に大きなペプチドの区別に役立つ特徴的な断片の放出に役立っています。[引用が必要]
合成
デスモシンは、生合成と人工システムの両方を通じて、それ自体の複数の立体配座を形成する経路を持っています。[引用が必要]
生合成
デスモシンの形成は、前駆体トロポエラスチンの形成中に起こる。トロポエラスチンは、最初はこれらの複雑な結合分子を欠いており、最終段階のエラスチンと同様の構成をしているが、後に発見されるデスモシンに直接対応するリジン側鎖をより多く含んでいる。これらの前駆体分子は、ジヒドロDとともに脱水素化によって処理され、最終的にデスモシンと結合したエラスチンを形成する。[5]リシルオキシダーゼ酵素によって 、リシルc-アミノ基が酸化され、アリシンが形成される。これは、他のアリシン分子と自発的に縮合して二官能性架橋であるアリシンアルドールを形成するか、またはリジンのc-アミノ基と縮合してデヒドロリシノノルロイシンを形成する。これらの化合物はさらに縮合して、デスモシンとイソデスモシンの四官能性ピリジニウム架橋を形成する。[3]これらの反応は、アラニンが多い領域でリジンと起こります。アラニンにはリジン基への酵素の結合を阻害しない小さな側鎖があるためです。
ラボ合成
デスモシンは、パラジウム触媒クロスカップリング反応などのいくつかの方法を通じて研究室で合成することができます。さまざまな処理によって、わずかに異なる確認結果が得られます。[6]
ボンディング
牛靭帯エラスチンの研究から生まれたデスモシンの結合モデルの中には、デスモシンと二次架橋の組み合わせでペプチド鎖を結合することを示唆するものがある。このモデルでは、デスモシンはペプチド鎖のアラニン付近に結合し、その後、2つのペプチド鎖の他の3つのアミノ酸に結合しているが、最大4つの鎖に結合できる。二次架橋はデスモシンまたはリシノノルロイシンのいずれかで発生し、ペプチドのアラニンが豊富な部分でアルファヘリックス構造を維持することが示唆されている。[3]
イソデスモシンとデスモシンはどちらもエラスチン中に類似の結合部位を持つことがありますが、自然界でこのように現れることはめったにありません。ペプチド鎖上で互いに近接して現れることが多いです。[3]
エラスチン/コラーゲンの結合
デスモシンには水素結合供与体の数が8個、水素結合受容体の数が12個あることが分かっている。[7]
関数
エラスチンは細胞外マトリックス中のタンパク質で、弾力性を与え、その可溶性前駆体はトロポエラスチンです。エラスチンが架橋すると、デスモシンとイソデスモシンが生成されます。[8] デスモシンについて言及する場合、通常はエラスチンに特有の他の四官能性アミノ酸であるイソデスモシンと一緒にグループ化されます。
デモシンはエラスチンだけでなく、尿、血漿、痰にも存在し、これらの量を識別して測定する方法はいくつかあります。[9]つまり、デモシンはエラスチン分解のバイオマーカーとして使用され、慢性閉塞性肺疾患（COPD） の検出に使用できます。デスモシンはマトリックス分解の潜在的なバイオマーカーです。
デスモシンとイソデスモシンは、技術不足のため、これまで区別することができませんでした。区別は、デスモシンとその特性をよりよく理解するために役立ちます。現在、質量分析法が使用されており、特に大きなペプチドの区別に役立つ特徴的な断片の放出に役立っています。
材料特性
エラスチンに含まれるこの希少アミノ酸の分子量は526.611 g/molです。 [7] デスモシンピリジニウム環には3つのアリル側鎖と1つの変化していないリシル側鎖があります。デスモシンのピリジニウムコアは、非常に高い衝突エネルギーでもそのまま残ることがテストで示されています。
医療における現在の使用法
デスモシンは現在、医療分野でバイオマーカーとして使用されています。これはエラスチンの分解を監視するために測定されます。エラスチンの分解に関係しているため、COPDを特定するために使用できます。デスモシンは最も古いバイオマーカーの1つであり、1960年代に開発されましたが、肺のエラスチン含有量との相関が初めて示されたのは、尿中排泄を通じて80年代でした。バイオマーカーは6つの方法で判断されます：[9]
- バイオマーカーは病態生理学的プロセスの中心となるべきである
- それらは「真の」代替エンドポイントであるべきである
- バイオマーカーは安定しており、病気の進行に応じてのみ変化するべきである
- 症状の重症度はバイオマーカーの濃度と関係しているはずである
- 進行を予測する必要がある
- 効果的な治療は変化を示すはずだ
デスモシンは最初の 3 つを満たすことができますが、残りの条件を満たすことはできません。そのため、デスモシンを COPD などの特定の疾患のバイオマーカーとして使用することの有効性をさらに検証するための研究が行われています。
デスモシンの応用
デスモシンは成熟したエラスチンに最も多く含まれるため、人体内でエラスチンが分解された後の尿サンプルでは一貫して検出され、測定することができます。[11] [10]デスモシンは体内の他の場所には存在せず、体外の他の場所から供給されることもないため、エラスチン分解の重要なマーカーとして分離されています。[11]実際、デスモシンは「慢性閉塞性肺疾患（COPD）、嚢胞性線維症、慢性喫煙など、いくつかの慢性肺疾患におけるエラスチン分解のマーカーとして研究されてきました。」[11]ある研究では、肺の成熟の結果として肺胞が形成された高酸素マウスでは、肺内のコラーゲンとエラスチンの劇的な変化、および架橋の変化も見られました。[12] 別の研究では、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で死亡した患者の尿中のデスモシン濃度はARDSを生き延びた患者よりも高かったと報告されており、デスモシン濃度が高いことから「最も重篤な[急性肺損傷]患者では細胞外マトリックスへのより深刻な損傷が発生した」ことが明らかになった。[11]
しかし、同じ研究で、デスモシンは「病気の重症度マーカーとはあまり相関しない」と主張されており、年齢との相関は弱い。[11]むしろ、「デスモシンはALIの病因を理解する上でより有用であるが、病気の重症度マーカーとしてはあまり有用ではない可能性がある」と示唆されている。[11]例えば、肺疾患の進行を測定する現在の標準は、1秒間の努力呼気量（FEV1）を最大肺容量と比較することによって測定されます。[9]言い換えれば、人が1秒間に肺から吐き出せる空気の量を最大肺容量と比較したものです。この方法は単純で生理学的に徹底的ですが、生物学的限界があり、[9]そのため、より優れた生物学的マーカーが求められています。デスモシンはそのような生物学的マーカーの1つとして研究されており、1980年代には尿中デスモシン濃度と肺のエラスチン分解との関連が研究されました。[9]デスモシンが疾患の進行を判断するための代替生物学的マーカーとしての可能性に関する大量のデータが収集されていますが、デスモシンがこのニーズを満たすには証拠がまだ不十分であると考える人もいます。[9]
整形外科では、ある研究で馬の 腱が加齢とともに硬直と疲労を増す原因が腱内のエラスチンの断片化によるものであることが調べられました。[10]浅指屈筋腱 (SDFT) と共通指伸筋腱 (CDET) のエラスチン組成が分析され、古い腱と若い腱が比較されました。[10] CDET と SDFT はどちらも位置腱であり、筋肉が骨格を動かすことを可能にしますが、SDFT はエネルギーを蓄え、「[線維束間マトリックス] が繰り返し線維束間の滑りと反動を可能にするために特殊化されている」ため、CDET よりもはるかに弾力性があります。[10]デスモシン濃度は、部分的に劣化した腱よりも新しい腱の方がはるかに高いことが報告されており、加齢とともに腱のエラスチンが断片化されるだけでなく、SDFT 内のエラスチンの総組成も減少していることを示唆していますが、これは調査した CDET の場合には当てはまりませんでした。[10]
エラスチンと嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、大動脈瘤などの関連疾患との関係をより深く理解するために、エラスチンの架橋構造を決定する研究も行われてきました。[4]デスモシンを含む環状ペプチドの合成を通じてこの構造を見つけ、エラスチンを部分的に模倣し、ペプチドの質量分析を行って架橋構造を明らかにすることを目指した研究が行われました。 [4]エラスチン模倣体は最終的に合成に成功し、エラスチンの架橋構造を明らかにする研究はまだ行われていませんが、予備的な質量分析により、使用した化学反応から形成された予想されたイオンの存在が実証されました。[4]
参考文献
- ^ ミリポア製品カタログ、精製デスモシン「デスモシン - ミリポア」。2014年2月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年2月19日閲覧。
- ^ Ma, S; Turino, GM; Lin, YY (2011). 「エラスチン分解のバイオマーカーとしての LC-MS/MS による尿、血漿、痰中のデスモシンとイソデスモシンの定量」Journal of Chromatography B. 879 ( 21): 1893–8. doi :10.1016/j.jchromb.2011.05.011. PMID 21621489.
- ^ abcd Mecham, RP (1978). 「デスモシン架橋ペプチドの構造モデル」.生化学ジャーナル. 173 (2): 617–625. doi : 10.1042/bj1730617. PMC 1185816. PMID 697739.
- ^ abcd 小川 啓太; 林 貴弘; 林 勇 Y.; 臼杵 豊信 (2017年7月6日). 「エラスチンの架橋構造解明に向けたデスモシン含有環状ペプチドの合成」. Tetrahedron . 73 (27–28): 3838–3847. doi :10.1016/j.tet.2017.05.045.
- ^ Gallop, PM; Blumenfeld, OO; Seifter, S (1972). 「結合組織タンパク質の構造と代謝」. Annual Review of Biochemistry . 41 : 617–72. doi :10.1146/annurev.bi.41.070172.003153. PMID 4343456.
- ^ 渡辺大輔（2017）「デスモシン-d4の合成：アミノ基のDH交換による同位体純度の向上」テトラヘドロンレターズ. 58（12）：1194–1197. doi：10.1016/j.tetlet.2017.02.018.
- ^ ab "6-[4-(4-アミノ-4-カルボキシブチル)-3,5-ビス(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ピリジン-1-イウム-1-イル]ノルロイシン". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . 2023年10月13日閲覧。
- ^ Schräder, CU, Heinz, A., Majovsky, P., & Schmelzer, C. (2015). デスモシン含有エラスチンペプチドのフィンガープリンティング。アメリカ質量分析学会、26 (5), 762-773. doi :10.1007/s13361-014-1075-9 記事へのリンク: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs13361-014-1075-9.pdf
- ^ abcdef Luisetti, M.; Stolk, J.; Iadarola, P. (2012). 「デスモシン、COPDのバイオマーカー：古くて邪魔なもの」（PDF）。ヨーロッパ呼吸器ジャーナル。39 (4): 797–798. doi : 10.1183/09031936.00172911。PMID 22467719。
- ^ abcdef Goinho, Marta SC; Thorpe, Chavaunne T.; Greenwald, Steve E.; Screen, Hazel RC (2017年8月30日). 「エラスチンはエネルギー貯蔵腱の束間マトリックスに局在し、加齢とともにますます乱れていく」. Scientific Reports . 7 (9713): 9713. Bibcode :2017NatSR...7.9713G. doi : 10.1038/s41598-017-09995-4 . PMC 5577209. PMID 28855560 .
- ^ abcdef McClintock, Dana E.; Starcher, Barry; Eisner, Mark D.; Thompson, B. Taylor; Hayden, Doug L.; Church, Gwynne D.; Matthay, Michael A. (2006 年 5 月 4 日)。「急性肺損傷患者では、尿中デスモシン濃度が高いほど死亡率が高くなる」。American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 291 (4): L566–L571. doi :10.1152/ajplung.00457.2005. PMC 2765125. PMID 16698854 .
- ^ Mižíková, Ivana; Ruiz-Camp, Jordi; Steenbock, Heiko; Madurga, Alicia; Vadász, István; Herold, Susanne; Mayer, Konstantin; Seeger, Werner; Brinckmann, Jürgen; Morty, Rory E. (2015 年 4 月 3 日)。「コラーゲンとエラスチンの架橋は、高酸素症に関連する異常な後期肺発達中に変化する」。American Journal of Physiology。肺細胞および分子生理学。308 (11): L1145–L1148。doi : 10.1152/ajplung.00039.2015。PMID 25840994 。