下垂体中間部機能不全

下垂体中間部機能不全（PPID）、または馬クッシング病は、馬の下垂体に影響を及ぼす内分泌疾患です。高齢の動物に最も多く見られ、^{[1]典型的には長く波打った毛皮の形成（}多毛症）および慢性蹄葉炎と関連付けられています。

人間や犬のクッシング病は下垂体の遠位部に最もよく発症しますが、馬のクッシング病は中間部の過形成または腺腫形成によって起こります。 ^[2]この腺腫はその後、過剰量の正常産物を分泌し、臨床症状を引き起こします。

下垂体は、神経部、中間部、遠位部の3つの部分から構成されています。PPIDにとって最も重要な構造である中間部は、視床下部によって制御されています。視床下部のニューロンは、中間部内のメラノトロープと呼ばれる細胞を神経支配し、ドーパミンを放出します。ドーパミンはメラノトロープのドーパミン受容体に結合します。これらのドーパミン受容体が活性化されると、これらの細胞におけるプロオピオメラノコルチン（POMC）の生成が阻害されます。 ^[1]

PPIDに罹患した馬では、これらのニューロンからドーパミンが生成されないため、ドーパミン濃度は中間部で通常見られる濃度の約10%になります。^[2]これは、フリーラジカルの形成と酸化ストレスに起因するニューロンの神経変性によるものと考えられています。^[3]ドーパミンによる制御がなければ、中間部は過形成と腺腫形成を起こし、POMCの著しい肥大と過剰産生につながります。これらの腺腫は視床下部と視交叉を圧迫する可能性もあります。^{[1] [2]}

中間部のメラノトロープから産生されるPOMCは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）とβ-リポトロピン（β-LPH）に分解されます。その後、ACTHの大部分^{[1]はα-MSHと}副腎皮質刺激ホルモン様中間ペプチド（CLIP）に分解されます。CLIPは、PPID馬に見られるその後のインスリン抵抗性に影響を与えると考えられています。^[4]

ACTH は、馬の下垂体の遠位部の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞によっても産生されます。正常な馬では、これが ACTH 産生の大部分を占めます。正常な馬では、遠位部で産生される ACTHは負のフィードバックを受けるため、コルチゾール値が高いと下垂体による ACTH 産生が減少し、その結果コルチゾール値も減少します。PPID の馬では、ACTH 値は中間部産生の結果として高くなりますが、負のフィードバック制御を受けません。ACTH 値が高いにもかかわらず、コルチゾール値は変動し、正常値よりも低い場合もあります。また、副腎皮質の過形成はまれです。^[1]そのため、ACTH の役割はまだ十分に理解されていません。

PPIDは7歳の馬でも診断されていますが^[1]、ほとんどの馬は19歳から20歳で初めて診断されます。 ^[1] 15歳以上の馬の約21％がPPIDに罹患していると推定されています。^[5]すべての品種でPPIDが発生する可能性がありますが、ポニー種とモーガン種がより一般的に罹患しているようです。^{[1] [6] [7]}

PPID には多くの症状が伴いますが、1 頭の馬に現れる症状はそのうちの一部だけです。馬によっては、他の明らかな症状が見られないまま慢性蹄葉炎を呈する場合もあります。^[1]

• 多毛症（多毛症）は、長くて厚い波状の毛を形成し、抜け毛が遅れたり完全に抜けなかったりすることが多く、毛色が薄くなることがあります。^{[8]多毛症はPPIDの}特徴的な症状であると考えられており、馬の最大95％がPPIDを患っています。^{[5] [9]}
• 蹄葉炎^{[5] [6]}
• 飲水量の増加と排尿量の増加^[6]
• ぽっこりお腹の見た目^[6]
• 体重減少^{[2] [9]}
• 脂肪の再分配により、眼窩上脂肪体が膨らみ、首が「隆起」し、尾の頭に脂肪がつく^[6]または雄の鞘に脂肪がつく^[2]
• 無気力^{[1] [2]}
• 行動の変化、従順さが増すことが多い^[1]
• 特に上半身の筋肉の衰え^{[1] [6]}
• 発汗の増加、またはまれに発汗の減少^{[10] [9]}
• 食欲増加^[1]
• 痛みに対する感受性の低下^[1]
• 免疫不全による再発性感染症^{[6] [10]}
• まれにナルコレプシー、失明、発作などの神経学的徴候^{[1] [2]}
• 靭帯変性^[11]

罹患馬では、全血球数と血清化学プロファイルは正常である可能性がある。^[9]持続性高血糖と糖尿は非常に一般的に見られる。^[1]特にポニーでは高脂血症が存在する可能性がある。^[1]この疾患に関連するその他の異常には、軽度の貧血、神経好中球減少症、リンパ球減少症、好酸球減少症、肝酵素の上昇などがある。^[2]

PPIDは、局所的肥満、蹄葉炎、インスリン抵抗性を引き起こす馬のメタボリックシンドローム（EMS）と類似点があります。2つの内分泌疾患の治療法と管理法は異なる場合があり、区別が重要になります。ただし、EMSを患う馬はPPIDを発症する可能性があるため、両方の疾患が同時に発生する可能性があります。^[12]

この検査は、「安静時 ACTH」、「内因性 ACTH」、または「基礎 ACTH」とも呼ばれる。正常な馬で生成される ACTH の大部分は、前頭葉の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞から生成され、中間葉のメラノトロープから生成されるのはわずか 2% であると考えられている。PPID の馬では、メラノトロープが異常に高濃度の ACTH を生成する。^[8]そのため、血中 ACTH 濃度を測定する基礎血漿 ACTH 濃度は、この病気の診断に役立つ可能性がある。^[13]

ACTH レベルは健康な馬では自然に変動し、北米の馬では秋 (8 月から 10 月) に大幅に上昇します。PPID の馬は秋に同様の上昇を示しますが、はるかに顕著です。したがって、季節調整済みの基準範囲を使用し、サンプルを採取する時期と相関させる必要があります。^[8]季節調整済みの基準範囲を使用しないと、秋にサンプルを採取した正常な馬で偽陽性の結果が発生する可能性があります。^[13]秋の検査は、他の時期の検査よりも感度と特異性が高いと考えられていましたが、この概念は最近疑問視されています。^{[5] [13]}馬が重病であったり、蹄葉炎などの大きなストレスや痛みを感じている場合は、基礎血漿 ACTH レベルが上昇する可能性があります。ただし、結果を混乱させるには、そのようなイベントがかなり重大である必要があります。^[8]さらに、病気の初期には ACTH レベルが大幅に上昇しない可能性があり、偽陰性につながります。^[14]

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）受容体は、中間部のメラノトロピン産生細胞と遠位部のコルチコトロピン産生細胞の両方に存在します。外因性TRHの投与は、正常な馬とPPIDの馬の両方の血漿中のACTHとα-MSHの増加を引き起こします。どちらの場合も、血漿ACTHは投与後2〜10分でピークに達し、その後1時間かけてゆっくりと正常レベルまで低下します。しかし、PPIDの馬は、特に秋に、正常な馬よりもはるかに大きなピークを示します。^[8] この検査は比較的簡単で、TRH投与前に1回、TRH投与後10分または30分後に1回血液サンプルを採取します。^{[14] [13]}

TRHは現在、馬への使用が認可されておらず、あくび、フレーメン、筋肉の震え、咳など、さまざまな副作用を引き起こす可能性があります。^[15]この検査は他の検査よりも感度が高いと考えられていますが、コスト、TRHの入手可能性、再現性の限界、季節基準範囲の定義の欠如などの欠点があります。^{[8] [13] [16]}季節基準がないため、12月から6月までの使用のみが推奨されています。^[14]

デキサメタゾン抑制試験では、合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンを馬に投与し、投与前と投与後19～24時間の血清コルチゾール濃度を測定します。正常な馬では、デキサメタゾン投与により下垂体へのネガティブフィードバックが生じ、下垂体前葉からのACTH産生が減少し、したがって副腎レベルでのコルチゾール合成が減少します。PPIDの馬は、グルココルチコイド濃度によって制御されない過活動の中間部を持ち、ACTH産生を抑制しないため、コルチゾール濃度は高いままです。病気の初期には偽陰性が起こる可能性があります。^[1]さらに、デキサメタゾン投与は、すでに病気にかかりやすい馬の蹄葉炎のリスクを高める可能性があります。^[8]これらの理由から、デキサメタゾン抑制試験は現在、PPID検査には推奨されていません。

PPIDの馬ではコルチコイドとクレアチニンの比率が一般的に高くなりますが、この検査では偽陽性と偽陰性が多数発生するため、推奨されません。^[1]

罹患馬では安静時の血漿コルチゾールがわずかに上昇することがあるが、通常は正常範囲内か正常値を下回る。さらに、ストレス、併発疾患、個体差により上昇が起こることもある。そのため、安静時のコルチゾール値だけではPPIDの存在を診断または除外するには不十分である。^[2]

2013年現在、PPIDの疑いのある馬は、病気とインスリン機能不全の両方の検査を受ける必要があります（下記参照）。PPIDの明らかな兆候を示す馬は、内因性ACTH検査が陽性になる可能性が高いです。病気の初期段階の馬は、偽陰性の結果が出る可能性があります。これらの馬では、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン刺激検査を初期スクリーニング検査として使用するか、偽の安静時ACTHを確認するために使用する必要があります。^[14]

インスリン調節異常は、PPID または馬メタボリックシンドロームの馬によく見られます。蹄葉炎との関連が主な理由で注目されています。ID の馬は、経口で糖分を与えられた後にインスリン反応が増加し、その結果、血中インスリン濃度が上昇します (高インスリン血症)。高インスリン血症は、特に骨格筋、肝臓、脂肪組織によるインスリンに対する組織の感受性の低下 (インスリン抵抗性) をもたらします。組織のインスリン抵抗性はインスリン分泌の増加を引き起こし、サイクルを永続させます。^[4]

インスリン抵抗性の引き金は完全には解明されていません。遺伝は​​食後高インスリン血症のリスクに何らかの影響を与える可能性があります。肥満、妊娠、PPID、炎症状態は組織のインスリン抵抗性に寄与する可能性があります。PPIDは、メラノトロフによって生成されるCLIPレベルの上昇によりインスリン分泌の増加をもたらし、副腎皮質機能亢進症に続発するインスリン抵抗性を引き起こすと考えられています。^[4]

PPIDとインスリン抵抗性の間には強い関連があるため、PPIDの疑いがある、またはPPIDに罹患していると確認されたすべての馬に対して検査を行うことが推奨されています。インスリン抵抗性を調べるために一般的に使用される検査は、経口糖分検査と空腹時インスリン血中濃度検査の2つです。^[17]

空腹時インスリン濃度は、検査前日の夜10時に馬に干し草を一切れ与え、翌朝採血する。インスリンと血糖値の両方を測定する。高インスリン血症はインスリン抵抗性を示唆するが、空腹時インスリンが正常または低いからといってPPIDの可能性が否定されるわけではない。この検査は簡単に実施できるが、経口糖検査よりも感度が低い。^[14]蹄葉炎のリスクがあるため経口糖検査が安全でない可能性がある場合に使用するのが最適である。^[18]

経口糖分検査では、検査前日の夜10時に馬に干し草を1枚だけ与える必要がある。翌朝、カロコーンシロップを経口投与し、投与後60分と90分でグルコースとインスリン濃度を測定する。インスリン濃度が正常または過度に高い場合は診断となる。しかし、検査結果が曖昧な場合は、後日再検査するか、別の検査を行う必要がある。^[14]同様の検査は米国外でも利用可能で、コーンシロップ製品が入手しにくい地域では、馬にデキストロース粉末を加えたもみ殻を朝食として与え、2時間後に血中インスリン濃度を測定する。^[18]

主な管理方法は、PPIDの治療に加えて、運動と食事の変更です。主な目標は、肥満動物の体重を減らすことです。食事の変更には、牧草地へのアクセス制限と穀物の削減または排除が含まれます。肥満動物は、多くの場合、給餌バランス剤と干し草からなる食事で、体重の1.5％を与え、必要に応じて減らすのが最適です。^[18]飼料は、非構造炭水化物（NSC）レベルが低いものを選択する必要があります。干し草のNSCレベルは、冷水に30分間浸すことで低下する可能性があります。^[18]

蹄葉炎のない馬では運動量を増やす。食事や運動を変えても体重が減らない動物には、代謝を高めるためにレボチロキシンを投与することができる。メトホルミンは腸管からのブドウ糖の吸収を減らすためにも使用できる。^[18]

PPID の主な治療はペルゴリドです。これは機能不全の視床下部の代わりに中間部を抑制するドーパミン作動薬です。治療開始後 30 日以内に、臨床徴候の評価とベースライン診断検査によって馬を再評価し、適切な投与量が処方されていることを確認する必要があります。その検査の結果によって投与量が変更されます。治療に反応している馬は、季節的に ACTH が増加する秋に検査するなど、6 か月ごとに再検査し、この期間中に ACTH レベルが適切に抑制されていることを確認する必要があります。薬の副作用には一時的な食欲減退がありますが、これは投与量を治療レベルまで徐々に増やすことや、1 日の投与量を 1 日 2 回に分けて投与することで軽減できます。^[14]

態度、活動レベル、高血糖、飲水量や排尿量の増加は、通常、治療開始後30日以内に改善されます。多毛症、ぽっこりお腹、筋肉の衰え、蹄葉炎、感染傾向の増加などのその他の臨床症状は、通常、改善するのに30日から1年かかります。^[14]

シプロヘプタジンは、ペルゴリドに十分な反応を示さない馬の治療計画に追加されることがあるが^[14]、通常はペルゴリドの高用量投与を受けている進行したPPIDの馬にのみ使用される。^[18]

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