ペトのパラドックス

ペトのパラドックスとは、種レベルでは、がんの発生率は生物の細胞数と相関関係がないように見えるという観察である。 ^[1]たとえば、クジラは人間よりも多くの細胞を持っているにもかかわらず、人間のがんの発生率はクジラのがんの発生率よりもはるかに高い^[2]。発がんの確率が細胞間で一定であれば、クジラのがんの発生率は人間よりも高いと予想される。ペトのパラドックスは、この関連性を最初に観察した イギリスの統計学者で疫学者のリチャード・ペトにちなんで名付けられました。

ペトは1977年に初めてこのパラドックスを定式化しました。^[3]がんの多段階モデル​​の概要を執筆したペトは、細胞ごとに見ると、人間はマウスよりもがんにかかりにくいと指摘しました。ペトはさらに、進化論的な考慮が種間で細胞ごとの発がん率の違いの原因である可能性が高いと示唆しました。

同じ種のメンバーの中では、他のリスク要因を考慮に入れても、がんリスクと体の大きさは正の相関関係にあるようです。^[4]

1998年に発表された、17,738人の英国男性公務員を対象とした25年間の縦断研究では、喫煙などのリスク要因をコントロールした後でも、身長とがん発症率の間には高い統計的信頼性で正の相関関係があることが示されました。 ^[5] 2011年に100万人以上の英国女性を対象に行われた同様の研究では、多くの社会経済的および行動的リスク要因をコントロールした後でも、がんと身長の関係について強力な統計的証拠が見つかりました。 ^[6] 2011年に北米で飼育されている74,556匹の犬の死因を分析したところ、小型犬種でがん発症率が最も低く、以前の研究結果を裏付けました。^[7]

しかし、種をまたぐと、この関係は崩れます。2015年の研究では、サンディエゴ動物園が、体重51グラムのシマネズミから、その10万倍近い4,800キログラムのゾウまで、36種の異なる哺乳類の結果を調査しました。この研究では、体の大きさとがんの発生率の間に統計的に有意な関係は見られず、ペトの最初の観察を実証的に裏付けています。^[8]

多細胞性の進化には、ある程度のがんの抑制が必要であり、^[9]多細胞性とがんの起源の間に関連が見出されている。^{[10] [11]}生物は、より大きく長生きする体を作るために、より大きながん抑制を必要とした。ゾウなどの大型生物は、がんを回避するための適応をより多く備えていることが証拠から示唆されている。^[12]中型生物がこれらの遺伝子を比較的少なく持つ理由は、中型生物にとっては、これらの遺伝子がもたらすがん予防の利点が、特に生殖能力の低下などの欠点を上回ったためであると考えられる。^[13]

様々な種が癌を抑制するための異なるメカニズムを発達させてきた。^[14] 2015年1月のCell Reports誌の論文では、ホッキョククジラ（Balaena mysticetus）で長寿に関連する可能性のある遺伝子が発見されたと主張している。^[15]同じ頃、2番目の研究チームはハダカデバネズミで腫瘍の発生を阻止すると思われる多糖類を特定した。 ^[16] 2015年10月、2つの独立した研究により、アフリカゾウはゲノム中に腫瘍抑制遺伝子TP53のコピーを20個、アジアゾウは15～20個持つのに対し、人間や他の哺乳類は1つしか持たないことが示された。^{[17]追加の研究により、保存された}マンモスのDNAにはこの遺伝子のコピーが14個存在するが、ゾウに最も近い現生の親戚であるマナティとハイラックスのDNAにはこの遺伝子のコピーが1つしかないことが示された。 ^[18] TP53腫瘍抑制遺伝子は、 DNAの損傷部位、またはストレスを受けている細胞を感知するタンパク質を指定します。TP53タンパク質は、 DNA損傷が修復される短い期間、細胞の成長を遅らせるか、損傷がひどい場合は細胞死（アポトーシス）を引き起こします。 ^[18] DNA損傷を修復する能力の向上は、ゾウで観察された癌抑制を説明する可能性があります。この結果は、ペトが理論化したように、動物のサイズと腫瘍抑制の間に進化的な関係があることを示唆しています。^{[引用が必要]}

2014年にマシアックとミハラクが『進化論応用』誌に発表した論文では、このパラドックスの根底にある重要な要因として「種を超えた細胞サイズと代謝および細胞分裂速度の関係は、ほとんど認識されていない」と強調し、「大型生物は細胞が大きく、ゆっくりと分裂し、エネルギーの代謝が低いため、がん発症のリスクが大幅に低下する」と結論付けている。^[19]

マシアックとミハラクは、細胞の大きさは哺乳類の種全体で均一ではなく、体の大きさは生物の細胞数の不完全な代理指標になると主張している。（例えば、ゾウの赤血球1個の容積はトガリネズミの赤血球1個のおよそ4倍である。^[20]）さらに、大きな細胞は小さな細胞よりもゆっくりと分裂し、この差は生物の寿命にわたって指数関数的に増大する。細胞分裂が少ないということは、がん変異の機会が少ないことを意味し、がん発生の数学的モデルは細胞分裂率に非常に敏感である。^[21]さらに、大型動物の基礎代謝率は一般に低く、明確に定義された逆対数関係に従っており、これは通常、酸化ストレスの減少と関連している。その結果、それらの細胞は単位体重当たりの時間の経過とともに受けるダメージが少なくなる^[要出典]。これらの要因を組み合わせると、一見矛盾しているように見えることの多くを説明できるかもしれない。

大型動物が膨大な数の細胞にわたって癌を抑制する能力を持っていることが明らかになったため、医学研究分野が活発化しました。^[13]

ある実験では、実験用マウスの遺伝子を改変し、象に見られるものと類似した「常時オン」（常時オンとは、MDM2遺伝子によって不活性化されないことを意味する）の活性TP53腫瘍抗原^{[説明が必要]}を発現させた。変異マウスは腫瘍抑制能力の向上を示したが、早期老化の兆候も示した。^[22]

別の研究では、p53を通常の制御下に置いたところ、早期老化の兆候は見られませんでした。p53は、その本来のプロモーター下では、恒常的に発現するp53とは異なり、早期老化を引き起こさないと推測されています。^[23]

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