パラスペックル

細胞生物学において、パラスペックルは、細胞内の不規則な形状をした区画であり、大きさは約 0.2～1 μmで、 ^[1]核のクロマチン間空間に存在します。^[2] HeLa細胞 で初めて記録されたこの細胞では、核あたり 10～30 個が通常存在します。^[3]現在、パラスペックルは、すべてのヒト初代細胞、形質転換細胞株、組織切片にも存在することが知られています。^[4]その名前は、核内での分布に由来しています。「パラ」は並列の略で、「スペックル」は常に近接しているスプライシング スペックルを指します。^[3]その機能はまだ完全には解明されていませんが、3' UTR に逆方向反復を持つタンパク質または mRNA を隔離することで、遺伝子発現を制御していると考えられています。^{[5] [6]}

パラスペックルは、コアシェルの球状構造に組織化されており、lncRNA NEAT1（23kbのアイソフォームはNEAT1_2またはNEAT1v2と呼ばれる）の足場上の7つのタンパク質で構成されています。^[8] 2016年に、Westらは、現在受け入れられているパラスペックルのモデルを提案しました。これは、超解像顕微鏡を使用した最新の研究結果に基づいています。^[7]彼らのモデルでは、NEAT1_2の足場がV字型のユニットに折り畳まれています。これらのユニットの多くは、その後、FUSタンパク質によってコアシェルの球状体に組み立てられます。コアタンパク質SFPQ、NONO、およびPSPC1は、組み立てられた構造に密接に関連しています。最後に、部分的に共局在するTDP43タンパク質で構成されるシェルが形成されます。NEAT1はパラスペックルの組み立てに不可欠なため、組み立てはNEAT1転写部位のすぐ近くで行われると考えられています。^[8]

パラスペックルは、別の種類の膜のない細胞小器官である細胞質ストレス顆粒と特徴と構造の両方で多くの共通点があることが指摘されています。この結論は、両方が共通の構成タンパク質を含み、^[9]ストレスによって豊富になり、他のタンパク質を隔離することで機能しているようで、両方とも予測可能な局所分子を含む明確なコア領域またはシェル領域を持っているという事実から生まれました。^[9]

パラスペックルは、細胞の代謝活動の変化に応じて変化する動的構造です。それらは転写に依存します。^[2]提案されている 5 つのタンパク質成分はすべてRNA認識モチーフ (RRM)を持ち^{[3] 、} RNA ポリメラーゼ IIの 転写がない場合、パラスペックルは消え、関連するすべての提案者は核小体内に三日月形の核周小体キャップを形成します。この現象は細胞周期中に実証されています。細胞周期では、パラスペックルは間期中および有糸分裂の終期を除くすべての期間中に存在します。これは、2 つの娘核が形成されるときに RNA Pol II の転写がないため、タンパク質成分が代わりに核周小体キャップを形成するためです。局在パターンは、転写阻害薬を使用した実験でも再現されました。 ^[4]

パラスペックルの役割はまだ完全には解明されていない。タンパク質成分であるNONO（別名p54nrb）の活性は、核内での局在に依存していることが示唆されている。^[4]したがって、パラスペックルの機能の1つの説明は、構成タンパク質の秩序だった局在を提供し、それによってそれらの活動を方向付けるのに役立つというものである。次に、これはパラスペックルに転写を制御する機能を与えると考えられている。^[10]また、Foxら（2018）によるメタ分析^{[9]は、パラスペックルの制御を、構成タンパク質と}RNAを隔離または盗む能力に関連付けている。これにより、他の核コンパートメントが枯渇する。パラスペックルの機能に関する現在の研究は、主に、より大きな細胞利用を示すいくつかのコンポーネントの役割を対象としており、このページでは主にパラスペックルタンパク質とNEAT1の役割に焦点を当てています。

それらの生理学的機能に関する主な洞察は、その位置です。顕著なパラスペックルは、マウス組織の細胞サブポピュレーション、例えば黄体細胞や腸上皮の先端の細胞にのみ見られます。^[9]したがって、位置に基づいて、パラスペックルは癌の調節、生殖、およびウイルス管理に役割を果たしていると考えられています。

焦点の1つは、ガンや細胞ストレスのシナリオにおけるパラスペックルの役割です。Wang, Z, Li K, Huang, W (2019)、^[11]は、消化器系の腫瘍や呼吸器系のガンではNEAT1の量、つまりパラスペックルが増加すると記録しています。さらに、NEAT1の発現は、腫瘍の大きさ、ガンのステージ、転移能力、および患者の全生存率に関連しています。一方で、NEAT1産生の制御の失敗は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患などの非ガン性疾患に関連付けられています。^[11]しかし、NEAT1とパラスペックルの機能は必ずしもプラスではなく、WNT4遺伝子の発現を増加させることで乳がんの悪性度と幹細胞性を高めることが証明されています。^[4]

NEAT1は妊娠や生殖能力にも影響を及ぼし、特に黄体細胞がパラスペックルによって制御されている雌の哺乳類ではその影響が大きい。 ^{[10]これにより}黄体の奇形や形成不全が引き起こされ、不妊、産仔数の減少、妊娠の継続率の低下につながる。Chai Y、Liu J、Zhang Z、Liu L (2016) による研究によると、^[9]ノックアウトマウス (NEAT1なし) は上皮細胞の増殖に機能不全が見られ、母親の乳汁分泌が悪くなり、産仔の生存率がさらに低下した。興味深いことに、これらのノックアウトマウスは確率的効果を示し、一部のマウスでは黄体が形成されるが、すべてに形成されるわけではない。^[9]これは、パラスペックルが細胞ストレスによって誘導され、環境トリガーが影響を与えるという事実を裏付けている。

ウイルスの観点から見ると、NEAT1レベルは、日本脳炎、狂犬病、^[11]、 HIV、^{[11]、[12] 、} インフルエンザ、^[13]、ハンターン、^[14]、およびDNAコード化単純ヘルペスウイルス^{[15]を含む多くの}異なるRNAウイルスによる細胞内感染に目に見える影響を及ぼします。Wang 、Z、Li K、Huang、W（2019）^[11]は、NEAT1_2 / Paraspecklesが細胞防御機構を誘発および補助する細胞防御のプロモーターとして作用することを示唆しています。

このページでは、分子の観点から、NEAT1、NONO (p45nrb)、および SFPQ (PSF) を介して Paraspeckel の機能を調べます。

分子機能の1つの側面は、転写に影響を与える他の分子を隔離するパラスペックルの能力です。これは、NEAT1といくつかの構成タンパク質の両方によって行われます。NEAT1は主にパラスペックルの構造を担い、タンパク質成分に安定性を提供します。^[11]しかし、遺伝子発現を調節することも示されています。これは、転写因子をリクルートし、遺伝子プロモーターから隔離し、最終的に転写を変更することによって行われます。^{[5] [16] [17]}さらに、Wang、Z、Li K、Huang、W（2019）^{[11]は、NEAT1が}RNA結合タンパク質と結合することで発現を調節し、RNAスプライシングイベントを調節し、タンパク質の安定性を操作できると述べています。分子隔離のもう1つの形式は、NONOとSFPQを介して行われ、両方のタンパク質は、転写された逆方向反復モチーフの結果として形成された二本鎖RNAに結合することができます。^[9]

分子機能のもう一つの側面は、NEAT1がパラスペックルタンパク質を局在させてその活性を誘導することです。Hirose, T. et al. (2014) による研究^[6]では、 NEAT1_2 レベルが増加すると、パラスペックルが伸長します。これにより、パラスペックルの長さが増加するだけでなく、適切な機能に必要な三次構造を構築するために、より多くのパラスペックルタンパク質が必要になります。これにより、核質タンパク質の利用可能性が低下します。彼らの研究では、これが、通常は免疫応答遺伝子である IL-8 を抑制したり、ADARB2遺伝子を活性化したりできるSFPQなどの遊離パラスペックルタンパク質の役割に影響を与えることが指摘されています。したがって、遺伝子調節は、非構成タンパク質の隔離だけでなく、パラスペックル構成タンパク質の隔離によっても操作できます。

• Archa Fox 博士と Wendy Bickmore 博士が執筆した核タンパク質データベースの「核コンパートメント: パラスペックル」ページには、パラスペックルの構成要素に関する情報のファクトシートとリンクが掲載されています。