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| 膵臓前駆細胞 | |
|---|---|
 マウスの膵島は膵臓前駆細胞が存在する可能性のある領域である | |
| 詳細 | |
| 前駆 | 前腸内 胚葉 |
| 識別子 | |
| ラテン | Cellula pancreaticum praecursoria |
| TH | H2.00.01.0.00005 |
| 微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
膵臓前駆細胞は、発達中の前腸内胚葉に由来する多能性幹細胞であり、膵臓の発達を担う系統特異的な前駆細胞に分化する能力を有する。[1] [2]
それらは内分泌細胞と外分泌細胞の両方を生み出します。外分泌細胞は腺房細胞と管細胞を構成します。内分泌細胞はインスリンを作るベータ細胞、グルカゴンを分泌するアルファ細胞、ソマトスタチンを分泌するデルタ細胞、膵ポリペプチドを分泌するPP細胞を構成します。[3]
膵臓前駆細胞は、哺乳類の発達過程において、発達中の前腸から生じた細胞から発生することが示されています。[4] [5]発達中の胚のE9.0からE9.5の段階では、膵臓を生じる細胞のクラスターが存在することが確認されています。これらのクラスターは多能性を示すことが特徴付けられています。[6]
発達
膵臓は内胚葉起源の器官です。内胚葉は、発達中の胚を構成する3 つの胚葉の 1 つです。膵臓組織の起源は、後部前腸の背側と腹側にあります。これらは、胚の発達中に E9.0 から E9.5 で観察できます。これらの芽の融合は、発達中の腸の回転中に発生します。融合して発達した膵臓は、膵酵素分泌細胞 (外分泌細胞)、消化酵素輸送細胞 (管細胞)、およびホルモン産生細胞 (内分泌細胞) で構成されます。これらの内分泌細胞は、膵臓内の島と呼ばれる個別の領域で発達します。
ヒトでは、受精後26日目に背芽が観察されます。しかし、膵島細胞は受精後52日目にしか観察されません。膵島では、β細胞の発達が他の内分泌細胞の発達に先行します。ヒトでは、妊娠初期にすべての膵島細胞を観察できます。膵島細胞サブタイプの発達におけるこの変動は、遺伝子発現と前駆細胞の誘導経路の違いによるものです。[7]
場所
さまざまな研究グループが遺伝子系統追跡実験を実施し、発達中の前腸に由来する細胞クラスターがPDX1 (膵臓および十二指腸ホメオボックス 1)と呼ばれる転写因子を発現していることが示されています。この転写因子は、膵臓の内分泌細胞、外分泌細胞、および導管細胞に寄与する多能性幹細胞系統を生み出すことが示されています。これらの細胞は、空間的には分岐した膵臓樹の先端に位置していることが示されています。その後、これらの細胞は発達中の膵臓の背芽に由来することが示されています。[引用が必要]
Pdx1 は膵臓分化の最も初期のマーカーとして認められています。Pdx1 はすべての膵臓および中腸前駆細胞のマーカーであることが示されています。Pdx1 の発現は、未熟な膵臓の 2 つの芽 (背側と側方) が発達する芽の段階の後に発達中の膵臓を駆動することが経験的に示されています。Notchシグナル伝達は膵臓の外分泌細胞と内分泌細胞の数を調節することが示されていますが、Pdx1 が存在しないと調節できません。[8] [9] Notch シグナル伝達は、側方抑制のプロセスによって膵臓前駆細胞の増殖を可能にします。[10]
これらの細胞は細胞周期を制御する28個の遺伝子がアップレギュレーションされていることが示されており、膵臓内で複数の細胞集団を置き換え、生成する能力を持つ増殖細胞であることが示されている。[11] [12]
仕様の規制
膵臓前駆細胞は、遺伝子Mnx1 /Hlxb1 (運動ニューロンと膵臓ホモボックス 1) の初期発現から発生することが示されています。Mnx1 発現は背側 Pdx1 の発達に重要であることが示されており、そのため前腸内胚葉を Pdx1 発現膵臓前駆細胞に指定するための必須の転写因子として機能します。同様に、別の遺伝子セットGata4 (GATA 結合タンパク質 4) とHnf1b /Tcf2 (HNF ホモボックス B 遺伝子) は、発達中の膵臓の腹側芽の発達に必要です。これらの遺伝子は腹側芽での Mnx1 の発現を制御し、Pdx1 を発現する膵臓前駆細胞の発生の指定につながります。遺伝子Onecut1 /Hnf6 (ワンカット ドメイン ファミリー メンバー 1 転写因子) も、腹側芽と背側芽の両方で Pdx1 を適時に発現させる役割を担っています。したがって、このタンパク質の発現は、Pdx1 を発現するこれらの膵臓前駆細胞の形成にも寄与します。ここで注目すべき重要な点は、発達中の背側芽と腹側芽は内胚葉として特徴付けられ、Pdx1 の発現 (内胚葉の多能性幹細胞状態への指定) まで内胚葉から膵臓前駆細胞への移行は起こらないということです。
遺伝子の数が可変であることは、発達中の内胚葉の誘導経路が複数あることを示し、内胚葉内部から誘導される場合（例えば、ノッチシグナル伝達）、または隣接する心臓中胚葉から誘導される場合（線維芽細胞増殖因子によるソニックヘッジホッグタンパク質阻害）がある。[13] [14]
膵臓前駆細胞と肝臓前駆細胞の差異も注目に値する。なぜなら、Hhex1（造血的に発現するホメオボックス遺伝子）が膵臓前駆細胞の起源を担っているからである。Hhexが存在しないと（Hhexダブルネガティブマウスでは）、肝臓は発達するが膵臓は発達しない。これは、Hhexが肝臓前駆細胞の形成を可能にするのではなく、膵臓前駆細胞の異なる指定を可能にすることを示している。[15] [16]
系統の発展
膵臓前駆細胞は内分泌細胞と外分泌細胞の両方に分化する能力を持っています。[17]
内分泌系統
内分泌前駆細胞は、膵臓のすべての内分泌細胞に発達する前駆細胞のグループです。内分泌系統は、デルタ細胞、PP細胞、イプシロン細胞、ベータ細胞、アルファ細胞に発達します。アルファ細胞はグルカゴンを産生し、ベータ細胞はインスリンを産生します。インスリンとグルカゴンは、哺乳類の体内のグルコース恒常性を拮抗的に調節します。PP細胞は、膵臓と腸の内分泌および外分泌分泌の調節因子である膵ポリペプチドを産生します。デルタ細胞は、成長ホルモン阻害ホルモンであるソマトスタチンを産生し、下垂体前葉からのホルモン産生の調節に重要な機能を持っています。イプシロン細胞は、脳の視床下部中枢に作用する神経ペプチドであるグレリン（空腹ホルモン）を産生し、 GHSR（成長ホルモン分泌促進受容体）と結合して空腹を媒介します。[18]
外分泌系統
外分泌前駆細胞はアミラーゼを発現する前駆細胞へと発達する。これらの細胞は組織内で分泌性であることが確認され、膵臓酵素の産生に寄与する。[19]
管状系統
膵管前駆細胞は膵臓の膵管細胞に発達する前駆細胞のグループです。これらの細胞は膵管の内側に並び、膵臓前駆細胞に由来します。[20] [21]
マーカー
内胚葉前駆細胞はHnf6とHnf1bを発現することが示されており、したがってHnf6+/Hnf1b+細胞である。ソニックヘッジホッグシグナルの抑制により、膵臓前駆細胞が発達し、複数の細胞系統を生み出す。膵臓前駆細胞はNkx2.2+/Nkx6.1+/P48+細胞である。[22]
内分泌細胞
内分泌前駆細胞は、Ngn3（ニューロジェニン3）の影響下で膵臓前駆細胞から発達する。この細胞運命の決定は、Sox9（Sry関連HMBボックス転写因子9）の発現とNotchシグナル伝達の抑制によるものである。したがって、膵臓前駆細胞はNgn3+/NeuroD+/IA1+/Isl1+/ Pax6 +細胞である。これらの細胞は、その後、Pax4の影響下でベータ細胞前駆細胞に発達する。ベータ細胞前駆細胞はMafB+/Pdx1+/Nkx2.2+細胞である。これらのベータ細胞前駆細胞は、Pax1を発現するベータ細胞前駆細胞を形成することが決定されている。[23]最終的に、ベータ細胞前駆細胞は成熟した成人ベータ細胞、すなわちPdx1+/Nkx2.2+/Nkx6.1+/Pax6+/NeuroD+/MafA+に成熟する。[24]
内分泌前駆細胞も、Pax4とPax6を発現するデルタ細胞前駆細胞へと発達します。その後、Som+デルタ細胞前駆細胞を形成します。これらのデルタ細胞前駆細胞は、Brn+/Pax6+であるデルタ細胞へと成熟します。[25]
さらに、内分泌前駆細胞はNkx2.2+ PP細胞前駆細胞も形成し、これがPP+（膵臓ポリペプチド）前駆細胞、そして後にPP細胞を形成することが決定されます。内分泌前駆細胞はイプシロン細胞の形成にも関与しています。[26]
外分泌細胞
これらの前駆細胞は膵臓前駆細胞から発達し、P48+細胞である。これらの細胞はアミラーゼ+/P48+成熟外分泌細胞に発達する。[27]
導管細胞
これらの細胞はHnf6を発現し、膵臓前駆細胞に由来する。その形態と特徴は膵臓前駆細胞に類似しており、特異である。膵管前駆細胞は、膵臓の成熟した膵管細胞に発達する前にHnf6を発現する。[28]
膵臓再生
成体膵臓の再生能力は、議論の重要なポイントとなっている。この分野の著名な研究者を含む多くの研究グループは、これらの細胞の真の存在の有無と、その名前が示唆するように膵臓の再生におけるその機能を決定できずにいる。これは、実験環境では再生能力が失われているという事実による。しかし、新しい研究では、TGF-βスーパーファミリーの成長因子が膵臓細胞の再生に関与している可能性があることが示されている。また、管消化物から分離された膵臓間葉系幹細胞も、特定の成長因子の影響下で再生能力を持つことが示されている。[29] [30]これらは、少なくとも2つの異なる胚葉の細胞を生み出すことも示されている。しかし、これは膵臓前駆細胞ではなく内分泌前駆細胞として誤解される可能性がある。これは、ラットの膵管に神経幹細胞固有のマーカーが存在することを示したZulweskiと同僚による研究によるものである。しかし、これらの細胞は管状細胞マーカーであるCK19（サイトケラチン19）の染色を示さなかった。[31]
研究
前駆細胞のプログラミング
膵臓前駆細胞の誘導生成を含むプロトコルの開発は、hESC（ヒト胚性幹細胞）上で行われてきました。糖尿病などの膵臓の代謝性疾患の治療に大きな可能性を示すこれらの細胞は、発達中の内胚葉が機能的な膵臓組織を形成するために必要な発達の合図を模倣した因子を使用して、膵臓前駆細胞にプログラムされています。[32] hESCはマトリゲル上で増殖し、その後、 bFGF、EGF、BMP4の影響下で内胚葉、そして後に定義された細胞に分化します。[33]
参照
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