熊田カップリング

広く受け入れられているメカニズムによれば、パラジウム触媒による熊田カップリングは、他のクロスカップリング反応におけるパラジウムの役割と類似していると考えられている。提案されている触媒サイクルには、パラジウム(0)とパラジウム(II)の両方の酸化状態が関与する。まず、電子豊富なPd(0)触媒( 1 )が有機ハロゲン化物のR–X結合に挿入される。この酸化的付加により、有機Pd(II)錯体( 2 )が形成される。続いて、グリニャール試薬とのトランスメタル化により、ヘテロ有機金属錯体( 3 )が形成される。次のステップに進む前に、有機配位子を互いにシス位に近づけるために異性化が必要である。最後に、( 4 )の還元的脱離により炭素–炭素結合が形成され、クロスカップリング生成物が放出されるとともに、Pd(0)触媒( 1 )が再生される。^{[ 8 ]}パラジウム触媒の場合、律速段階となる酸化付加反応はニッケル触媒系の場合よりも遅く起こる。^{[ 8 ]}

ニッケル触媒カップリングのメカニズムに関する現在の理解は限られています。実際、反応メカニズムは、異なる反応条件や異なるニッケル配位子を使用した場合、異なる方法で進行すると考えられています。^{[ 9 ]}一般的に、メカニズムは依然としてパラジウムスキーム（右）に類似していると説明できます。しかし、特定の反応条件下では、メカニズムはすべての観察結果を説明できません。Vicic らが三座テルピリジン配位子を使用して調べたところ、Ni(II)-Ni(I)-Ni(III) 触媒サイクルの中間体が特定され、^{[ 10 ]}より複雑なスキームが示唆されました。さらに、ブタジエンの添加により、反応には Ni(IV) 中間体が関与すると考えられています。^{[ 11 ]}

熊田カップリングは、さまざまなアリールまたはビニルハライドに対して成功裏に実証されています。ハロゲン化物試薬の代わりに擬ハロゲン化物も使用でき、トシレート^{[ 12 ]}およびトリフラート^{[ 13 ]}種を使用してさまざまな条件下でカップリングが非常に効果的であることが示されています。

アリールおよびビニルカップリングでは広く成功を収めているにもかかわらず、アルキルハライドの使用はいくつかの複雑な要因のためにあまり一般的ではありません。アルキルハライドはπ電子を持たないため、アリール基やビニル基とは異なる酸化付加機構を必要とし、これらのプロセスは現在十分に理解されていません。^{[ 9 ]}さらに、β水素の存在により、アルキルハライドは競合的な脱離プロセスを受けやすくなります。^{[ 14 ]}

これらの問題は、α-ブロモケトンのカルボニル基のような活性化基の存在によって回避され、反応が促進される。しかし、熊田カップリングは、追加の触媒や試薬を使用することで、非活性化アルキル鎖でも実施されている。例えば、1,3-ブタジエンを添加することで、Kambeらは、そうでなければ反応しないであろうニッケル触媒アルキル-アルキルカップリングを実証した。^{[ 15 ]}

十分に解明されていないものの、この反応のメカニズムはオクタジエニルニッケル錯体の形成を伴うと考えられている。この触媒は、ハロゲン化物の還元的脱離の前に、まずグリニャール試薬とのトランスメタル化を起こし、β水素脱離のリスクを低減すると考えられている。しかし、Ni(IV)中間体の存在は、アリールまたはビニルハロゲン化物カップリングについて提案されているメカニズムとは矛盾する。^{[ 11 ]}

アリールグリニャール試薬とビニルグリニャール試薬を用いたカップリングは、熊田とコリウによる最初の論文で報告されている。^{[ 2 ]}アルキルグリニャール試薬もβ水素脱離反応の影響を受けないため、問題なく使用できる。グリニャール試薬は本来官能基許容性が低いが、高度に官能基化されたアリール基を用いた低温合成も行われている。^{[ 16 ]}

熊田カップリングは、さまざまなニッケル(II)またはパラジウム(II)触媒を用いて行うことができる。触媒前駆体の構造は、一般的にML ₂ X ₂と表すことができ、ここでLはホスフィン配位子である。^{[ 17 ]} L _{2の一般​​的な選択肢としては、} dppeやdpppなどの二座ジホスフィン配位子が挙げられる。

アロイス・フュルストナーとその同僚による鉄系触媒に関する研究では、妥当な収率が示されています。これらの反応における触媒種は、Fe(MgX) ₂からなる「無機グリニャール試薬」であると提案されています。^{[ 18 ]}

この反応は通常、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルを溶媒として行われます。これらのエーテル系溶媒は、グリニャール試薬を生成するための典型的な溶媒であるため便利です。^{[ 2 ]}グリニャール試薬の反応性が高いため、熊田カップリングは官能基の許容範囲が限られており、大規模な合成では問題となる可能性があります。特に、グリニャール試薬は、アルコールなどの弱酸性基からのプロトン分解にも敏感です。また、カルボニル基やその他の酸化基にも付加します。

多くのカップリング反応と同様に、遷移金属パラジウム触媒は空気に対して敏感な場合が多く、不活性なアルゴンまたは窒素の反応環境が必要となる。

合成例については、有機合成のウェブサイトをご覧ください。

シス型およびトランス型のオレフィンハロゲン化物はいずれも、アルキルグリニャール試薬と組み合わせると、幾何構造の全体的な保持を促進する。この観察結果は、触媒配位子やビニル置換基の選択など、他の要因とは無関係である。^{[ 17 ]}

一方、ビニルグリニャール試薬を用いた熊田カップリングでは立体特異性はなく、シスアルケンとトランスアルケンの混合物が生成する。異性化の程度は、試薬比やハロゲン化物の種類など、さまざまな要因に依存する。熊田によれば、この立体化学の喪失は、2当量のアリルグリニャール試薬間の副反応に起因する。^{[ 17 ]}

キラル配位子を用いることで、不斉熊田カップリングを実現できる。平面キラルフェロセン配位子を用いると、アリールカップリングにおいて95%を超えるエナンチオマー過剰率（ee）が観測されている。^{[ 19 ]}さらに最近では、グレゴリー・フーらは、ビスオキサゾリン配位子に基づく触媒を用いてα-ブロモケトンのエナンチオ収束カップリングを実証しており、このキラル触媒は出発物質のラセミ混合物を最大95% eeの生成物の一方のエナンチオマーに変換する。^{[ 20 ]}後者の反応は、従来は不可能であったアルキルハライドカップリングを含むという点でも重要である。

_{グリニャール試薬は通常、塩素化アレーンとは反応しない。この低い反応性が、NiCl 2}ベースの触媒を用いたブロモクロロベンゼンの C–Br 結合へのニッケル挿入の化学選択性の基礎となっている。^{[ 21 ]}

熊田カップリングは、医薬品合成などの大規模な工業プロセスに適しています。この反応は、高血圧治療薬であるアリキレン（商品名テクトゥルナ）の炭素骨格を構築するために使用されます。^{[ 22 ]}

熊田カップリングは、有機太陽電池や発光ダイオードなど様々な用途が期待されるポリアルキルチオフェン（PAT）などの共役ポリマーの合成にも有望である。^{[ 23 ]} 1992年、マッカロウとロウは、氷点下の温度を必要とする熊田カップリングスキーム（下図参照）を利用して、レジオ規則性ポリアルキルチオフェンの最初の合成法を開発した。^{[ 24 ]}

この最初の調製以来、合成法は改良され、より高い収率が得られ、室温で操作できるようになった。^{[ 25 ]}