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Nodalシグナル伝達経路は、胚発生中の領域および細胞分化において重要なシグナル伝達経路である。[1]
Nodalファミリーのタンパク質は、形質転換成長因子ベータ（TGFβ）スーパーファミリーのサブセットであり、脊椎動物の胚における中胚葉誘導、神経系のパターン形成、および背腹軸の決定を担っています。Nodal経路の活性化には、Nodalがアクチビンおよびアクチビン様受容体に結合し、Smad2のリン酸化につながることが含まれます。P-Smad2/ Smad4複合体は核に移行し、 FoxH1、p53、Mixer（アフリカツメガエルミックス様内胚葉調節因子）などの転写因子と相互作用します。これにより、NODAL、 Lefty 、nodal cerberusの拮抗薬などの標的遺伝子が誘導されます。[2]
Nodal経路の活性化は、経路自体の転写を含む多くの標的遺伝子の転写を誘導しますが、同時に、マイクロRNAや他のタンパク質が経路のさまざまなポイントでこの正のフィードバックループに悪影響を及ぼします。 [2] [3]このシグナルの活性化と阻害のバランスは、発生初期に重要な役割を果たす下流の標的遺伝子の正確な位置、濃度、持続時間を達成するために必要です。この記事では、シグナル伝達経路の調節に正と負に関与するいくつかのコンポーネントの役割をまとめます。Nodalシグナル伝達の主要なコンポーネントはすべて、ほぼすべての脊椎動物で進化的に保存されていますが、経路の各コンポーネントの調節は種によって異なる場合があります。
歴史
nodal遺伝子はもともと Conlon らによってマウスのレトロウイルス変異によって発見され、マウスの正常な胚葉形成と胚の発達を妨げる遺伝子の分離につながりました。[4] Zhou らによるこの遺伝子のさらなる研究により、nodal 遺伝子はマウスの胚で中胚葉細胞を誘導するのに十分な分泌シグナル伝達ペプチドをコードすることが示されました。これは重要な発見でした。なぜなら、アフリカツメガエルの中胚葉形成には他の多くの因子が関係していると考えられていたものの、胚致死と遺伝子の母性寄与のためにこれらの因子を除去するのが困難であったため、ノックアウト表現型を分析する能力がとらえどころのないままだったからです。[5]ゼブラフィッシュの Cyclops や Squint など他の脊椎動物における nodal シグナル伝達のさらなる研究により、nodal シグナル伝達はすべての脊椎動物で中胚葉を誘導するのに十分であることが証明されました。[2]
経路の選択された構成要素
左利き
Leftyタンパク質は、TGFβスーパーファミリーのタンパク質の異なるメンバーであり、Nodalシグナル伝達の細胞外拮抗薬として作用します。ゼブラフィッシュにおけるLeftyホモログであるアンチビンの発現研究は、LeftyがNodalシグナル伝達の競合的阻害剤として作用する可能性が高いことを示しています。[6] Leftyの過剰発現はNodalノックアウトに似た表現型につながりますが、アクチビン（Nodal関連タンパク質）受容体または受容体細胞外ドメインの過剰発現は表現型を回復させることができます。Leftyの誘導はNodal発現に依存するため、leftyはNodalシグナル伝達の古典的なフィードバック阻害剤として機能します。Nodalと同様に、すべての脊椎動物は少なくとも1つのLefty遺伝子を持っていますが、ゼブラフィッシュやマウスなど多くの動物は2つの固有のLefty遺伝子を持っています。
DANタンパク質
アフリカツメガエルのCerberusやCoco、マウスのCerberus様タンパク質などのDANタンパク質も、Nodalシグナル伝達の拮抗薬として作用します。Leftyタンパク質とは異なり、DANタンパク質は細胞外Nodalタンパク質に直接結合し、シグナル伝達を阻害します。さらに、すべてのDANタンパク質がNodalシグナル伝達に特異的というわけではなく、骨形成タンパク質（BMP）も阻害し、CerberusとCocoの場合はWntシグナル伝達も阻害します。[7]この活動は、後で説明するように、神経発達と左右対称性において重要です。
BMP
LeftyとCerberusだけが細胞外空間でNodalと相互作用できるわけではなく、BMP3とBMP7がNodalとヘテロ二量体を形成し、関与する経路の相互阻害を引き起こすという生化学的証拠がある。[8]
変換酵素: フーリンとPACE4
Nodal mRNA は、成熟した Nodal を生成するために、コンバーターゼと呼ばれるタンパク質によって切断される、Nodal の未熟なタンパク質形態を生成します。サブチリシン様プロタンパク質コンバーターゼ(SPC)であるFurin (Spc1) とPACE4 (Spc4) は、Nodal タンパク質の前駆体の特定の配列を認識し、それを切断して成熟した Nodal リガンドを形成します。[9]逆に、Nodal の未熟な形態は、依然として経路を活性化することができます。[10] Nodal が細胞外空間に輸送される間、Nodal 共受容体は脂質ラフト内の Nodal 前駆体を捕捉し、細胞表面に到達すると、Cripto はコンバーターゼと相互作用して、Nodal の処理を促進する複合体を形成します。[11]
EGF-CFCタンパク質
EGF-CFC タンパク質は膜結合細胞外因子であり、Nodal シグナル伝達および脊椎動物の発達全般において必須の補因子として機能します。この補因子ファミリーには、ゼブラフィッシュの One-eyed Pinhead (oep)、アフリカツメガエルの FRL1 、マウスおよびヒトの Cripto および Criptic が含まれます。ゼブラフィッシュの oep の遺伝学的研究では、母性および接合子の oepの両方をノックアウトすると、squint/Cyclops (Nodals) ノックアウトと同様の表現型になることが示されています。同様に、Nodal (squint/Cyclops) またはoepのいずれかを過剰発現し、もう一方をノックアウトしても、表現型の違いは見られません。この証拠は、 oepの過剰発現では表現型が見られないというデータと相まって、Nodal シグナル伝達における必須の補因子としての EGF-CFC の役割を裏付けています。[12]
ダッパー2
マウス、カエル、魚類において、Dapper2は中胚葉形成の負の調節因子であり、WntおよびTGFβ/nodalシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを介して作用する。ゼブラフィッシュにおいて、nodalはdapper2の遺伝子発現を活性化することが知られている。[13]細胞表面において、Dapper2はアクチビン1型受容体の活性型に強く結合し、受容体をリソソーム分解の標的とする。Dapper2の過剰発現は、 nodalシグナルが伝達されず中胚葉の生成が減少するため、 nodal共受容体の機能喪失を模倣する。マウスの胚では、dpr2 mRNAは受胎後7.5日目の胚全体に分布しているが、8.5日目にはその位置が変わり、将来の体節で観察され、10日目には神経管、耳胞、腸で観察される。 Dapper2とNodalは同じ領域で発現しているため、DapperはNodal由来の中胚葉誘導シグナルに拮抗することを示唆している。[14]何らかの形でアクチビン受容体の減少は、さまざまなTGFb経路の活性の低下につながると考えられる。[13]
スマッド
Smadタンパク質は、核へのnodalシグナルの伝達を担っています。Nodalタンパク質がアクチビンまたはアクチビン様セリン/スレオニンキナーゼ受容体に結合すると、Smad2がリン酸化されます。その後、Smad2はSmad4と会合して核に移行し、それによってnodal標的遺伝子の転写を刺激します。別のSmadであるSmad3は、活性化受容体によってリン酸化され、nodal遺伝子の活性化因子として機能する可能性があるという証拠が示されています。しかし、マウスでSmad2をノックアウトすると、原始線条の形成が阻害されます。これは、すべての中内胚葉遺伝子をノックダウンするには不十分であり、Smad3はSmad2と一部重複する機能を持っていることを示しています。ただし、これらの遺伝子の発現は、野生型では限られているのに対し、Smad2 KO胚では遍在しています。 Smad3ノックアウトではSmad2との発現重複が正常な発達に十分であることを示す表現型は示されない。[15]
smadを介して結節活性化に影響を与える分子
エクトデルミンは、モノユビキチン化Smad4を介して核内の他のSmadとSmad4の相互作用を阻害することによって、ノード経路を負に制御します。この修飾により、細胞質外に輸送され、FAMタンパク質によって脱ユビキチン化され、他のSmadと再び複合体を形成できるようになります。 [16] [17] Smadに介入する経路の別の負の調節因子はPPM1Aであり、これはPhospho-Smad2/3に作用してそれを不活性化するホスファターゼです。[18]その後、Smad2/3はRanBP2の助けを借りて核外に輸送されます。[19]
シグナル伝達を制御する転写因子
Smad2/3/4は、p53、Mixer、FoxH1などのさまざまな転写因子と関連し、特定のシス制御要素を認識して、正確な時間と場所でNodal標的遺伝子の発現を活性化し、中胚葉誘導に必要な遺伝子を活性化します。Nodal標的遺伝子の活性化のための転写機構のいくつかのコンポーネントを競合する転写因子は他にもいくつかあります。たとえば、Tgif1とTgif2は、Smad2の活性型を競合する負の共制御因子であり、核内の活性Smad2の相対濃度を低下させます。アフリカツメガエルでは、Tgf1とTgf2の機能喪失により、Xnr5とXnr6の上方制御が引き起こされます。[20]カエルの転写抑制因子の別の例は、p53に結合してSmad2/3/4複合体との相互作用を阻害するXFDLです。[21]
シグナル伝達を制御するmiRNA
脊椎動物では、進化的に保存されたマイクロRNAのファミリーであるmiR-430/427/302が発達の初期に発現します。これは中胚葉と内胚葉の指定を制御する上で重要な役割を果たしており、いくつかのNodalシグナル伝達成分のタンパク質発現レベルを調節することでこれを行います。このファミリーは、硬骨魚類のmiR-430、両生類のmiR-427、哺乳類のmiR-302で構成されています。ゼブラフィッシュでは、miR-430はSqt、Lefty1、Lefty2の翻訳を阻害し、カエルではmiR-427がXnr5、Xnr6b、LeftyA、LeftyBを調節しますが、ヒトの胚性幹細胞では、miR-302はLefty1とLefty2の発現のみを負に調節し、Nodalタンパク質発現レベルをダウンレギュレーションしないようです。[22]
発達における結節シグナル伝達
中内胚葉誘導
複数の研究により、Nodalシグナルはほとんどの中胚葉および内胚葉細胞型の誘導に必要であり、ゼブラフィッシュのSquint/Cyclopsノックアウトでは脊索、心臓、腎臓、さらには血液も発達しないことが立証されています。[23] nodalシグナル伝達タンパク質の起源と発現パターンは種によって異なります。哺乳類のnodalシグナル伝達は、胚盤葉上細胞で普遍的に開始され、Wnt3の自己調節シグナル伝達によって維持され、Cerberus様およびleftyなどの拮抗薬の誘導によって制限されます。[24]アフリカツメガエルの研究では、xnr発現（アフリカツメガエルnodal）は植物極でVegTによって誘導され、nodalは胞胚に広がることがわかりました。[25] Xnr発現はβ-カテニンの存在によって安定化されます。この情報から、nodalシグナル伝達がどのようにして内胚葉と中胚葉の両方の誘導につながるのかという疑問が生じます。その答えは、ノーダルタンパク質の勾配の形で現れます。ノーダルシグナル伝達の時間的および空間的な違いは、異なる細胞運命をもたらします。拮抗薬とさまざまなノーダルの可変範囲を追加することで、胚の中胚葉と内胚葉の両方を含む細胞運命のマップを描くことができます。[2]しかし、ノーダルシグナル伝達が合計されるのか、細胞がシグナルの振幅に反応するのかは不明です。[26]
左右パターン
人間の解剖学は非対称で、心臓は左側、肝臓は右側にあります。左右非対称 (生物学)はすべての脊椎動物に共通する特徴で、肺などの対称的な臓器でさえ葉の数に非対称性があります。左右の指定に nodal シグナル伝達が関与しているという証拠は、左右の指定が欠如している生物の遺伝子解析から得られます。これらの遺伝子研究により、マウスの ActRIIB、Criptic、FoxH1 などの nodal シグナル伝達経路のコンポーネントの変異が特定されました。[27]これらの研究により、左右の対称性は、胚の右側での nodal 拮抗薬の発現の結果として生み出され、胚のもう半分での nodal のアップレギュレーションによってバランスが取られることがわかりました。その結果、胚の腹側で高い nodal 勾配が、拮抗薬の作用によって正中線に向かって勾配として低下します。他の動物におけるノーダルシグナル伝達経路とPITX2などの下流標的に関する研究では、ホヤ、ナメクジウオ、ウニ、軟体動物の系統における左右非対称パターン形成も制御する可能性があることが示されている。 [28]
神経パターン
nodalシグナル伝達によって外胚葉と中胚葉が生じるため、神経外胚葉の形成にはnodalシグナル伝達を阻害する必要があり、これはnodal拮抗薬Cerberusの発現によって達成されます。nodalシグナル伝達の役割は、腹側細胞の神経パターン形成を特定するためにnodalシグナル伝達が必要となる発達の後期に再び現れます。ゼブラフィッシュでCyclopsまたはoepの機能が失われると、内側底板と腹側前脳の欠損を特徴とする円錐胚が生じます。[2]すべてのnodalが中外胚葉の形成につながるわけではありません。TGFβスーパーファミリーの分岐メンバーであるXenopus nodal related 3（Xnr3）は、タンパク質Xbraの発現を誘導します。Xbra発現パターンは、別の神経誘導因子Xlim-1の発現パターンと相関して、Xenopusのオーガナイザーのパターン形成につながります。このシグナル伝達は他のノダル、ノギン、コルディン、フォリスタチンなどと連携して、脊椎動物の中枢神経系の最終的なパターン形成をもたらします。[29]
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