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| 麻痺した | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | パラ | ||||||
| 代替記号 | bss、sbl、olfD、DmNa v、DmNa v 1、DmNav | ||||||
| NCBI遺伝子 | 32619 | ||||||
| ユニプロット | P35500 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 10代目 16,455,230 - 16,533,368 | ||||||
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Paralyticはショウジョウバエの遺伝子で、 Drosophila melanogasterのニューロン内の電位依存性ナトリウムチャネルをコードしています。 [1] この遺伝子は、ハエの運動活動に不可欠です。 [1] 9つの異なるpara対立遺伝子があり78kbを超えるゲノムDNA [2]内に最低26のエクソンで構成されています。 [3] para遺伝子は選択的スプライシングを受けて、チャネルタンパク質のサブタイプを生成します。 [3] paralyticの変異体を持つハエは、発作を簡単に誘発できるため、ハエの発作モデルに使用されます。 [4]
遺伝子
パラ遺伝子はショウジョウバエゲノム内のX染色体上に位置する。[5]パラエクソンは26個あり、 13個は転写産物中に恒常的に発現し、15個は選択的スプライシングを受ける。[ 6]選択的スプライシングにより、60個のユニークな転写産物と57個のユニークなポリペプチドが形成される。[6] 11個のエクソンの独立したスプライシングによりユニークな細胞質ループが可能になり、選択的スプライシングはNa +チャネル動態にも影響を与えることができる[6] 、例えばゲーティング伝導度の変動など。[1]成熟したmRNA転写産物には、CまたはDエクソン領域とKまたはLエクソン領域のいずれか1つのみが含まれる。これらは同一または類似の領域をコードするためである。[6]パラエクソンLを含むニューロンは発火頻度の増加を示し、これは発作感受性の増加と関連している。[6]チャネル動態はスプライシングの影響を受け、タンパク質構造が変化するだけでなく、補因子の異なる結合などのさまざまな修飾が可能になります。[7]
既知の変異体
現在、パラ遺伝子座には117の対立遺伝子変異が知られており、[6]そのいくつかを以下に示す。
タンパク質
このタンパク質は、電気化学的勾配に依存するナトリウム選択性イオンチャネルを形成します。[1]このタンパク質は、HD1、HD2、HD3、HD4 の 4 つの相同ドメインで構成されています。各相同ドメインには、S1 ～ S6 の 6 つのアルファヘリカルセグメントがあります。[6] S5 と S6 の間の小さなアルファヘリカル領域は、チャネルポアとして知られています。この領域内の変異がイオン選択性の原因である可能性があります。[6] HD3 と HD4 の間の細胞質ループは、迅速な不活性化と伝導の遮断に関与しています。[6] HD III の電圧センサー 4 は、エクソン L と K によって部分的に形成されます。[7]この遺伝子座での選択的スプライシングにより、このチャネルの充電電流に違いが生じます。[7]エクソン L は過渡電流の 8% を生成しますが、K エクソンが組み込まれると 2% に低下します。[7]
関数
麻痺タンパク質は、ナトリウムイオンをニューロンに輸送し、膜を横切る電圧の変化に応じて活性化され、活動電位を伝播するタンパク質チャネルをコードしています。[1 ] [3]麻痺タンパク質は、胸腹部神経節、眼組織、脳の皮質領域で発見されています。[1]
発作モデルにおける役割
パラ遺伝子に特定の変異を持つハエは、通常のハエよりも発作を起こしやすいため、発作やてんかんの研究モデルとして使用されています。 [4]これらの変異パラ遺伝子型の一部は、発作に対する重度の感受性を引き起こしたり、発作抑制剤として作用したりします。[6]これらの変異ハエでは、機械的ショック、電気ショック、またはストロボライトなどの高周波視覚刺激によって発作が誘発される可能性があります。
麻痺性遺伝子の変異は数多く報告されており、発作に対する感受性の増加を引き起こす可能性があります。bss 1やbss 2などの変異は、麻痺性遺伝子の単一点変異によって引き起こされ、活性化された後にチャネルが不活性化する能力が低下します。[4]
変異パラフライの発作に対する遺伝的および環境的影響を理解することは、ヒトの発作モデルの複雑さを理解する上で追跡可能なシステムであることが証明されています。[6]
進化
電位依存性ナトリウムチャネルは、系統を超えて高度に保存されています。特にエクソンは、多くの異なる種のグループにわたって保存されており、これは生理学的重要性を示しているようです。[7]昆虫種は、哺乳類のαサブユニットに相当するものをコードする単一のナトリウムチャネル遺伝子のみを持っています。D. melanogasterなどの昆虫は、選択的スプライシングとRNA編集を利用して、ナトリウムチャネルの独特のゲーティング特性を生み出します。[8]
ヒトオルソログ
ヒトの麻痺に最も関連のある遺伝子は、SCN1A、SCN8A、およびSCN2Aであり、これらはすべてナトリウムチャネルをコードする遺伝子です。[1] [6] ヒトの相同遺伝子の変異は、発作障害および認知障害に関連しています。[9]ハエモデルは、SCN1A遺伝子のGEFS+変異をD. melanogasterのpara遺伝子座のノックインに使用することで、ヒトのてんかんの分岐を研究するために使用できます。[6]
参照
参考文献
- ^ abcdefg "Dmel\para".フライベース。2017 年3 月 28 日に取得。
- ^ 「D. melanogaster chrX:16,455,230-16,533,368 - UCSC Genome Browser v357」. genome.ucsc.edu . 2017年11月22日閲覧。
- ^ abc Loughney K, Kreber R, Ganetzky B (1989年9月). 「ショウジョウバエのナトリウムチャネル遺伝子であるpara遺伝子座の分子解析」. Cell . 58 (6): 1143–54. doi :10.1016/0092-8674(89)90512-6. PMID 2550145. S2CID 8375638.
- ^ abc Parker L、Padilla M、Du Y、Dong K、Tanouye MA (2011 年 2 月)。「てんかんモデルとしてのショウジョウバエ: bss は、発作を引き起こすパラナトリウムチャネル遺伝子の機能獲得変異である」。遺伝学。187 ( 2 ) : 523–34。doi : 10.1534 / genetics.110.123299。PMC 3030494。PMID 21115970。
- ^ 「para paralytic [Drosophila melanogaster (fruit fly)] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov 。 2017年11月22日閲覧。
- ^ abcdefghijklm Kroll JR、Saras A、Tanouye MA (2015 年12月)。「ショウジョウバエのナトリウムチャネル変異：発作感受性 への寄与」。実験神経学。274 (Pt A): 80–7。doi : 10.1016 /j.expneurol.2015.06.018。PMC 4644469。PMID 26093037。
- ^ abcde Lin WH、Wright DE、Muraro NI、Baines RA（2009年9月）。「電位依存性ナトリウムチャネルDmNavの選択的スプライシングは活性化、不活性化、および持続電流を制御する」。Journal of Neurophysiology。102 （ 3 ）： 1994–2006。doi ：10.1152/jn.00613.2009。PMC 2746785。PMID 19625535。
- ^ 「Paralytic」www.sdbonline.org . 2017年11月22日閲覧。
- ^ Veeramah KR、O'Brien JE、Meisler MH、Cheng X、Dib-Hajj SD、Waxman SG、Talwar D、Girirajan S、Eichler EE、Restifo LL、Erickson RP、Hammer MF (2012 年 3 月)。「乳児てんかん性脳症および SUDEP を患う家族 4 名の全ゲノム配列解析により、SCN8A の新たな病原性変異が特定された」。American Journal of Human Genetics。90 ( 3): 502–10。doi :10.1016 / j.ajhg.2012.01.006。PMC 3309181。PMID 22365152。