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| メチルマロニルCoAムターゼ欠損症 | |
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| その他の名前 | MCM欠乏症[1] |
| メチルマロニルCoAムターゼ | |||||||
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 PDB 2XIJに基づいたレンダリング。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | MMUT | ||||||
| 代替記号 | MCM、MUT | ||||||
| NCBI遺伝子 | 4594 | ||||||
| HGNC | 7526 | ||||||
| オミム | 609058 | ||||||
| 参照シーケンス | NP_000246 | ||||||
| ユニプロット | P22033 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 5.4.99.2 | ||||||
| 軌跡 | 第6 章21ページ | ||||||
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| メチルマロニルCoAムターゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 5.4.99.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9023-90-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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メチルマロニルCoAムターゼは、メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへの触媒作用を担うミトコンドリアホモ二量体アポ酵素（EC. 5. 4.99.2）である。この酵素は、機能するためにビタミンB12のホルモン誘導体であるアデノシルコバラミンに結合している。メチルマロニルCoAムターゼ欠損症[2]は、酵素をコードするMUT [3]遺伝子の遺伝子欠陥によって引き起こされる。この酵素の欠損は、メチルマロン酸血症の症例の60％を占める。[4]
症状と徴候
メチルマロニルCoAムターゼ欠損症の患者は、先天性代謝異常を伴う他の疾患に類似した多くの症状を示す。[要出典]
新生児は嘔吐、アシドーシス、高アンモニア血症、肝腫大（肝臓の肥大）、高グリシン血症（グリシン濃度の上昇）、低血糖（血糖値の低下）などの症状を経験します。後に、血小板減少症や好中球減少症が発生することもあります。[要出典]
メチルマロニルCoAムターゼ欠損症の患者では、自閉症などの知的障害や発達障害の頻度が上昇することが確認されている。 [5]
原因
メチルマロン酸血症には遺伝的および食事性の両方の原因がありますが、メチルマロニルCoAムターゼ欠損症は常染色体劣性遺伝性疾患です。欠損症の患者は、mut0と呼ばれる完全な遺伝子損傷、またはmut-と呼ばれるフレームシフトの形での部分的な変異のいずれかを持っています。このフレームシフトは酵素の折り畳みに影響を与え、結合ドメインの有効性が低下します。[6]完全な欠失を持つ患者はメチルマロニルCoAムターゼが不活性化し、欠損症の最も重篤な症状を示しますが、部分的な変異を持つ患者はさまざまな症状を示します。MUT遺伝子には49を超える異なる変異[7]が発見されていますが、識別可能な頻度で出現するのは2つだけです。[引用が必要]
酵素活性
メチルマロニルCoAムターゼは、メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへの異性化を触媒し、この転移を達成するためにB12由来の補欠分子族であるアデノシルコバラミンを使用する。この酵素はホモ二量体であり、ミトコンドリアマトリックスに位置する。この酵素は750アミノ酸長で、アデノシルコバラミンのコバルト領域に結合する金属リガンド結合領域を有する。[8]
この酵素は、アデノシルコバラミンの C-Co(III) 結合を切断し、炭素原子とコバルト (III) 原子にそれぞれ電子を与えることによって機能します。その後、コバルトは 2 つの酸化状態、Co(II) と Co(III) の間を変動します。このようにして、アデノシルコバラミンは可逆的なフリーラジカル発生器として機能します。したがって、コバルトは、補酵素 A グループを転移するために、メチルマロニル CoA 骨格に電子を戻します。[8]
代謝活動
メチルマロニルCoAムターゼは、アミノ酸や奇数鎖脂肪酸を含む多くの分子の分解経路に不可欠です。メチルマロニルCoAムターゼは、これらの高分子のプロピオニルCoA分解副産物をトリカルボン酸回路に結び付けます。[8]
アミノ酸代謝では、メチルマロニルCoAムターゼがイソロイシン、トレオニン、バリン、メチオニンの分解経路で作用します。これらのアミノ酸はプロパノイルCoAに分解され、さらに(S)-メチルマロニルCoAに分解されます。この基質は、非常によく似た酵素であるメチルマロニルCoAエピメラーゼによってさらに代謝され、メチルマロニルCoAの(S)型が(R)型に変換されます。これは最終的にメチルマロニルCoAムターゼによって変換されます。L-メチオニンも、より長いスーパー経路で代謝されます（図2を参照）。L-ホモシステインに変換された後、L-セリンと結合してL-シスタチオンが生成され、シスタチオンガンマリアーゼによって加水分解されて2-オキソブタン酸が生成されます。この基質はプロピオニルCoAに変換され、プロピオニルCoAについて前述したものと同じ代謝を受ける。[9]
コレステロール スーパーパスウェイは、コレステロールをさまざまな基質に分解しますが、これらの生体内変換分子のうち、プロピオニル CoA を副産物として扱うのはほんの数個だけです。3,24-ジオキソコレスト-4-エン-26-オイル-CoA から 2-オキソコール-4-エン-24-オイル-CoA への変換では、プロピオニル CoA 分子が放出されます。さらに、3-オキソ-23,24-ビスノルコール-4-エン-17-オール-22-オイル-CoA からアンドロスタ-4-エン-3,17-ジオンへの変換でも、プロピオニル CoA 分子が放出されます。最後に、(S)-4-ヒドロキシ-2-オキソヘキサノエートからピルビン酸とプロパナールへの分解では、プロパナールが変換された後に、今度はプロピオニル CoA 基質が放出されます。これらのプロピオニル-CoA 基質はすべて、メチルマロニル経路に従ってスクシニル-CoA に変換されます。アミノ酸代謝では、メチルマロニル-CoA ムターゼがイソロイシン、スレオニン、バリン、メチオニンの分解経路で機能します。これらのアミノ酸はプロパノイル-CoAに分解され、さらに (S)-メチルマロニル-CoA に分解されます。この基質は、非常によく似た酵素であるメチルマロニル-CoA エピメラーゼによってさらに代謝され、メチルマロニル-CoA の (S) 型が (R) 型に変換されます。これは最終的にメチルマロニル-CoA ムターゼを使用して変換されます。L-メチオニンも、より長いスーパー経路で代謝されます (図 2 を参照)。 L-ホモシステインに変換された後、L-セリンと結合してL-シスタチオンが生成され、シスタチオンガンマリアーゼによって加水分解されて2-オキソブタン酸が生成されます。この基質はプロパノイルCoAに変換され、プロパノイルCoAについて以前に説明したものと同じ代謝を受けます。[9]
奇数鎖脂肪酸もメチルマロニル経路で代謝されます。奇数鎖脂肪酸の分解によりアセチルCoAとプロピオニルCoAが放出されます。プロピオニルCoAはその後スクシニルCoAに変換され、スクシニルCoAとプロピオニルCoAの両方がトリカルボン酸回路に挿入され、還元剤の継続的な生成が行われます。[10]
代謝病理学
メチルマロニルCoAムターゼ活性の最終産物は、トリカルボン酸回路の基質であるスクシニルCoAです。過剰なメチルマロニルCoAの副作用は、プロピオニルCoA代謝の初期段階の他の変換を担う酵素の阻害であり、プロパン酸血症にもつながります。過剰なメチルマロニルCoAは、メチル化経路とその経路に依存するグルタチオンの形成を阻害することで酸化ストレスを引き起こします。これにより、ミエリン、尿素、グルコースの生合成が阻害されます。[11]具体的には、過剰なメチルマロニルCoAは、尿素回路に関与するミトコンドリア酵素（アンモニア依存性カルバモイルリン酸合成酵素またはCPS1など）に酸化ストレスを与え、その作用メカニズムを阻害します。[12]尿素合成阻害とタンパク質代謝不良、およびトリカルボン酸回路の補充不足の組み合わせがメチルマロン酸血症の症状に寄与する。[要出典]
診断
メチルマロニルCoAムターゼの機能不全を発見するために、いくつかの検査を行うことができます。アンモニア検査、血球数、CTスキャン、MRIスキャン、電解質レベル、遺伝子検査、メチルマロン酸血液検査、血漿アミノ酸検査はすべて、欠乏症を判定するために実施できます。[引用が必要]
処理
mut0遺伝子の完全な損傷に対する治療法はないが、軽度の遺伝子機能障害を持つ患者にはいくつかの治療法が役立つ可能性がある。肝臓移植や腎臓移植、低タンパク質食はいずれも疾患の影響を調節するのに役立つ。[13]
予後
早期発症と診断された患者の乳児死亡率は高く、2か月以内に死亡する可能性がある一方、後期発症症候群と診断された小児は生存率が高いようです。[14] mut0の完全病変を有する患者は、メチルアノニルCoAムターゼ欠損症患者だけでなく、あらゆる形態のメチルマロン酸血症患者の中で最も予後が悪いです。[要出典]
参照
- メチルマロニルCoAムターゼ
- マロン酸とメチルマロン酸の複合尿症（CMAMMA）
参考文献
- ^ 「メチルマロニルコエンザイムAムターゼ欠損症」遺伝性および希少疾患情報センター。NIH 。 2019年3月19日閲覧。
- ^ ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 251000
- ^ 「MUT の Genebase」。
- ^ 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 251100
- ^ Brismar J、Ozand PT (1994 年 9 月)。「プロピオン酸およびメチルマロン酸代謝障害における脳の CT および MR」。AJNR Am J Neuroradiol . 15 (8): 1459–73. PMC 8334421. PMID 7985563 。
- ^ Kennedy DG、Cannavan A、Molloy A、O'Harte F、Taylor SM、Kennedy S、Blanchflower WJ (1990 年 11 月)。「コバルトビタミン B12 欠乏症の羊の組織におけるメチルマロニル CoA ムターゼ (EC 5.4.99.2) とメチオニン合成酵素 (EC 2.1.1.13)」。Br. J. Nutr . 64 (3): 721–32. doi : 10.1079/bjn19900074 . PMID 1979918。
- ^ Acquaviva C、Benoist JF、Callebaut I、Guffon N、Ogier de Baulny H、Touati G、Aydin A、Porquet D、Ellion J (2001 年 8 月)。 「N219Y、白人患者におけるメチルマロン酸血症のmut(度)型の間で頻繁に起こる新たな変異」。ユーロ。 J. ハム。ジュネット。9 (8): 577–82。土井：10.1038/sj.ejhg.5200675。PMID 11528502。
- ^ abc Ledley FD、Rosenblatt DS (1997)。「mutメチルマロン酸血症における変異：臨床的および酵素的相関関係」。Hum . Mutat。9 ( 1 ): 1–6。doi : 10.1002 /( SICI )1098-1004(1997)9:1<1::AID-HUMU1>3.0.CO;2-E。PMID 8990001。S2CID 41661834 。
- ^ ab Berg JM、Tymoczko JL、Stryer L (2002)。「セクション 22.3: 特定の脂肪酸は分解に追加のステップを必要とする」。生化学(第 5 版)。
- ^ Jansen R, Kalousek F, Fenton WA, Rosenberg LE, Ledley FD (1989年2月). 「ポリメラーゼ連鎖反応を用いたcDNAライブラリーからの完全長メチルマロニルCoAムターゼのクローニング」. Genomics . 4 (2): 198–205. doi :10.1016/0888-7543(89)90300-5. PMID 2567699.
- ^ Yudkoff M、Siegel GJ、Agranoff BW、Albers RW (1999)。「有機酸代謝」。基礎神経化学：分子、細胞、医学的側面（第6版）。
- ^ Hudak ML、Jones MD、Brusilow SW (1985 年 11 月)。「臨床所見による新生児の一過性高アンモニア血症と尿素サイクル酵素欠損の鑑別」。J . Pediatr . 107 (5): 712–9. doi :10.1016/s0022-3476(85)80398-x. PMID 4056969。
- ^ 「Medlineインフォマティクス」。[リンク切れ ]
- ^ Kaplan P、Ficicioglu C、Mazur AT、Palmieri MJ、Berry GT（2006年8月）。「メチルマロニルCoAムターゼ欠損症によるメチルマロン酸症は肝移植では治癒しない」。Mol . Genet. Metab . 88（4）：322–6。doi ：10.1016/ j.ymgme.2006.04.003。PMID 16750411 。