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| エイリアス | MTAP、BDMF、DMSFH、DMSMFH、HEL-249、LGMBF、MSAP、c86fus、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 156540; MGI : 1914152; HomoloGene : 1838; GeneCards : MTAP; OMA :MTAP - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、ポリアミン代謝を担う酵素です。ヒトでは、9番染色体上のメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）遺伝子によってコードされています。 [5]この遺伝子には複数の選択的スプライシング転写変異体が記載されていますが、その全長の性質は不明です。[6]
この遺伝子は、ポリアミン代謝において主要な役割を果たし、アデニンとメチオニンの両方の回収に重要な酵素をコードしています。この経路の最初のステップを担い、MTAのアデニンと5-メチルチオリボース-1-リン酸への可逆的なリン酸化を触媒します。これは、 S-アデノシルメチオニンからMTAが生成された後に起こります。[5]
MTAP のさらなる役割は、アフリカ睡眠病を引き起こす原生動物寄生虫Trypanosoma bruceiで発見されています。T . brucei MTAP は、異常に広い特異性を持ち、MTA だけでなくアデノシンとデオキシアデノシンも切断できます。[7]デオキシアデノシンの切断は、寄生虫内でのdATPの毒性レベルの蓄積を避ける保護メカニズムとして機能します(dATP はデオキシアデノシンから形成されます)。切断活性は、アフリカ睡眠病に対する創薬にも影響を及ぼします。寄生虫に対して開発されたアデノシン類似体が効果を発揮するには、切断に対して耐性があることが重要です。[8]
MTAPは1969年にペッグとウィリアムズ・アッシュマンによって初めて同定され、ホスホリラーゼである可能性が高いと特徴付けられました。 [9]特徴付けを可能にした最初の精製は1986年にあるグループによって行われました。[10]この精製により、研究者は一部のがん種でMTAPの発現が低い理由を調査することができました。
腫瘍細胞中のMTAレベルの上昇とMTAPの発現低下。[11]この遺伝子と腫瘍抑制遺伝子p16が共欠失しているため、多くの癌でこの酵素が欠乏している。[11] [12] [13] [14] [15]
遺伝子
MTAP遺伝子の位置は9p21.3で、9番染色体、pアーム、バンド2、サブバンド1、サブサブバンド3です。[16] [17] MTAP遺伝子には7つの異性体があり、同じ遺伝子座のmRNAが異なる転写開始部位を持つ場合に生成されます。[18] MTAP遺伝子と9番染色体の周囲の遺伝子の性質上、p21周辺の遺伝子とp21遺伝子の欠失は一般的です。[19]特に、MTAPの全体的または部分的な欠失と組み合わせたp16遺伝子の欠失は、いくつかの癌種で示されています。[19] 9番染色体の遺伝子p15とp16はMTAP遺伝子と密接に関連しているため、MTAPは一般的にクロス欠失しています。[12] [13] [19]この欠失は多くの癌組織で見られます。[12] [13]
構造
MTAPは三量体酵素であり、同じく三量体酵素である哺乳類の プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）と同様の構造および機能を共有する。 [20] MTAPのサブユニットは構造が同一であり、それぞれ約32 kDaのサイズを形成する283個のアミノ酸残基から構成される。 [10] [20] MTAPサブユニットの主な構造は、6つのアルファヘリックスが混在した11個のベータシートから構成される。[20]酵素の活性部位は、ベータシート5と11、アルファヘリックス5、および4つの独立した残基ループ構造から構成される。[20] MTAP内で、ヘリックス6は12残基のC末端ヘリックスであり、1つのサブユニットのロイシン残基279が別のサブユニットの活性部位の一部となるように配置されている。 [ 20]各サブユニットの活性部位には隣接するサブユニットの2つの残基（His137とLeu279）が含まれており、適切な酵素活性はサブユニット間の相互作用に依存しています。 [ 20] MTAPには、塩基、メチルチオリボース、硫酸塩/リン酸結合部位に対応する3つの領域を持つ活性部位が含まれています。[20]
関数
S-メチル-5'-チオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）は、主にポリアミン経路の副産物である分子メチルチオアデノシン（MTA）からアデニンとメチオニンを回収する働きをします。 MTAPはホスホリラーゼであり、別の分子への無機リン酸の付加を触媒する酵素です。 MTAPは、リボース糖単位MTAの1プライム炭素に無機リン酸を付加することにより、基質MTAをアデニンと5-メチルチオリボース-1-リン酸に切断します。[20]次に、5-メチルチオリボース-1-リン酸は回収経路に循環され、メチオニンに代謝されます。 [22] [23] MTAP酵素は、人体のほぼすべてのアデニン合成を担っています。[20]アデニンはDNAとRNAの両方を構成する核酸のプリン塩基の1つです。アデニンの回収を通じて、MTAPはDNAとRNAの合成に間接的な役割を果たします。
癌
近年、腫瘍の成長、癌の発症、および酵素 MTAP との関連が指摘されています。研究によると、腫瘍細胞では MTAP 酵素の発現が低く、MTA 分子の濃度が高いことが示されています。 [11]この傾向は、MTAP が基質 MTA を切断するポリアミン経路を通じて簡単に理解できます。 [11] [24]健康な細胞では、分子 MTA は腫瘍抑制特性を持ち、細胞増殖を制御すると考えられています。[24]しかし、MTA レベルが最適な動作条件を超えて記録された場合、これらの MTA 分子は逆の関係にあるようで、腫瘍の成長を促進し、腫瘍細胞の増殖を大幅に増加させました。[11]腫瘍細胞におけるこれらの MTA レベルの上昇は、MTAP 酵素をコードする遺伝子のダウンレギュレーションまたは完全な欠失と直接相関しています。 [11]
参考文献
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さらに読む
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