K.クリストファー・ガルシア

K.クリストファー・ガルシア
母校	チューレーン大学、ジョンズホプキンス大学
科学者としてのキャリア
フィールド	構造生物学
機関	スタンフォード大学
博士課程の指導教員	マリオ・アムゼル
その他の学術アドバイザー	デヴィッド・ゲデル、トニー・コシアコフ、イアン・ウィルソン

K.クリストファー・ガルシアは、細胞表面受容体の分子生物学と構造生物学の研究で知られるアメリカの科学者です。ガルシアは、スタンフォード大学医学部の分子細胞生理学と構造生物学の教授であり、 ^[1]ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員であり、 ^[2]米国科学医学アカデミーの会員でもあります。^{[3] [4]スタンフォードでの役割に加えて、ガルシアは、Alexo Therapeutics、 [5]} Surrozen、^[6] 3T Biosciences ^[7]など、いくつかのバイオテクノロジー企業の共同創設者でもあります。

ガルシアは、チューレーン大学で生化学の学士号を取得しました。ジョンズホプキンス大学医学部の大学院に進み、L. マリオ アムゼルの指導の下、生物物理学の博士号を取得しました。博士号取得後、ガルシアはジェネンテックのデイビッド ゲーデルとトニー コシアコフの研究室で博士研究員として研究を行い、タンパク質工学と組み換えタンパク質発現の初期の技術に没頭しました。その後、スクリプス研究所のイアン ウィルソンの研究室に進みました。

ガルシアの研究は、構造生物学、生化学、タンパク質工学のアプローチを統合して、細胞表面受容体が細胞外リガンドの関与を通じて環境の合図を感知し、シグナルを伝達する仕組みを理解しています。研究室の包括的なテーマは、ヒトの疾患に関連するシステムにおける受容体活性化の構造的およびメカニズム的基礎を解明し、この情報を活用して治療特性を持つ新しい分子を設計および設計することです。したがって、基礎科学の発見と翻訳は密接に統合されています。スタンフォードのガルシア研究室は、免疫、神経生物学、発達に重要なタンパク質の分子構造とシグナル伝達メカニズムを説明する多数の科学論文を発表しています。^[8] Google Scholarのデータによると、ガルシアの出版記録は、2023年2月時点でh係数105を示しています。^[9]

ジョンズ・ホプキンス大学の大学院生としてガルシアが行った最初の研究は、抗イディオタイプ抗体がペプチド抗原を認識する仕組みを理解することに焦点を当てたものでした。^[10]スクリプス研究所の博士研究員として、ガルシアは画期的な研究を行い、免疫系のT細胞が主要組織適合性複合体タンパク質（MHC）によって提示されたペプチドを調査し、それによって「自己」と「非自己」を区別する方法を明らかにしました。ガルシアの研究は、ペプチド-MHC（pMHC）複合体に結合したT細胞受容体（TCR）の最初の視覚化につながり、1996年にサイエンス^{誌に掲載されました。 [11]}ガルシアの1996年のTCR-MHC相互作用に関する論文は、免疫学と免疫療法の分野に幅広い影響を与えました。^[12]

スタンフォード大学のガルシア研究室は、2007年にプレB細胞受容体（プレBCR）の構造を報告し、抗原の不在下でプレBCRがオリゴマー化してシグナルを発する仕組みを明らかにしました。 ^[13]ガルシアの研究グループは、γδ TCR-pMHC複合体の最初の構造、^[14] TCRによる「自己」および「外来」MHCの二重認識の分子基盤、^{[15] TCR/MHC相互作用の生殖細胞系基盤に関する洞察、 [16] [17] TCRレパートリーの交差反応性の程度、 [18] [19]} TCRシグナル伝達の構造トリガーの解明など、 TCR-pMHC相互作用のさまざまな側面を探求した画期的な論文もいくつか執筆しています。^[20]ガルシアの最近の研究では、彼の研究室はペプチド-MHCライブラリー技術を開発し、腫瘍に存在するようなオーファンT細胞受容体の抗原の発見を可能にしました。この技術はまた、pMHCの関与によってシグナル伝達がどのように開始されるかを理解するための画期的な進歩を可能にしました。

ガルシアの研究は、構造的および生物物理学的原理が、多くの異なるサイトカインシステムにおける受容体結合およびシグナル活性化をどのように支配しているかを確立した。重要な発見には、表面受容体と複合体を形成した以下のサイトカインファミリーメンバーの初めての結晶構造の決定が含まれる：gp130ファミリー（IL-6）、^[21] 共通ガンマ（γc）ファミリー（IL-2）、^[22] I型インターフェロン（IFNα2/IFNω）^{[23]およびIII型インターフェロン[24]}。ガルシア研究室は、IL-1、IL-4、 IL-13 、IL- 15、IL-17、IL-23、LIFおよびCNTFを含む他の多くの主要なサイトカイン受容体複合体の結晶構造も決定した。これらの構造は、広範囲の結合トポロジーおよびアーキテクチャを明らかにし、収斂進化がいかにしてサイトカイン受容体が細胞膜を越えてシグナルを伝達するための多くの解決策を提供してきたかを実証している。サイトカインの分子研究に加えて、ガルシアの研究グループは指向性進化を利用して、治療特性が向上した高親和性サイトカイン変異体（IL-2、IL-4、IFN-λ）を設計しました。^{[25] [24] [26]}

2012年、ガルシアの研究室は、細胞受容体であるフリズルドと複合体を形成したWntタンパク質の結晶構造を決定した。^[27] Wnt-フリズルド構造は、Wntが翻訳後脂質修飾を利用してフリズルド細胞外ドメインに直接結合することを示しており、これは可溶性リガンドの間では非常に珍しい結合モードである。ガルシアの研究は、Wnt-フリズルド複合体が採用している印象的なドーナツ型の構造を明らかにし、2012年7月6日号のサイエンス誌の表紙を飾った。^[27]さらに最近では、ガルシアの研究室は、フリズルドとLrp6を二量体化する水溶性の二重特異性リガンドを使用して標準的なWntシグナル伝達を再現できるという画期的な成果を報告しており、これは再生医療の治療薬の開発に重要な意味を持つ。^[28]

2015年と2017年に、ガルシアはサイエンス誌に、ノッチシグナル伝達複合体の初めての原子レベルの可視化を報告した論文を発表した。^{[29] [30]}ガルシアの研究グループは、共結晶化のために複合体を安定化させる手段として、受容体ノッチ1とリガンドデルタ様4（DLL4）およびジャグド1（Jag1）との間の低親和性相互作用を強化するために指向性進化を用いた。ノッチ1-DLL4およびノッチ1-Jag1の構造はX線結晶構造解析によって決定され、ノッチ1上の複数のO結合型フコースおよびグルコース修飾によって支援された長くて狭い結合界面が明らかになった。O結合型グリカンはタンパク質間界面ではほとんど見られず、ノッチ-リガンド界面でのその存在は、糖鎖形成状態の変化がノッチシグナル伝達活性にどのように影響するかを説明した。ガルシアの2017年の論文では、ノッチ-リガンド相互作用がキャッチ結合を形成し、デルタ様リガンドとジャグドリガンドはノッチ受容体活性化に対して異なる機械的力閾値を持つことも明らかにした。^[30]

2015年、ガルシア研究所は、ウイルスにコードされたGタンパク質共役受容体（GPCR）US28とそのケモカインリガンドであるフラクタルカイン（CX3CL1）のX線結晶構造を報告した。^[31] US28-フラクタルカイン構造は、GPCRに結合したタンパク質リガンドを視覚化した最初の報告の1つであり、フラクタルカインの球状の「頭部」がUS28の細胞外ループにドッキングし、フラクタルカインの柔軟なN末端「尾部」がUS28の中心の空洞にねじ込まれて下流のシグナル伝達活動を微調整する手段となることを明らかにした。最近の研究では、この研究所は偏向したケモカインリガンドを設計し、GPCRの活性化は、高度に特異的な結合化学ではなく、形状変化を誘発するリガンドによって制御されることを示した。^[32]

ガルシアは、がん免疫療法への応用を目的とした細胞受容体を標的とした研究をいくつか実施している。2013年、ガルシアのグループは、確立された治療用抗体の抗腫瘍効果を強力に高める受容体CD47の高親和性拮抗薬を開発した。 ^[33]ガルシアはその後、CD47阻害の治療効果には、免疫能のある宿主におけるチェックポイント阻害抗体との併用療法が必要であると判定し、CD47ベースの治療は適応免疫系の刺激に依存していることを証明した。^[34]ガルシアの研究室は、養子細胞療法中に人工T細胞にIL-2シグナルを選択的に送達できるようにする「直交」IL-2受容体複合体の作成を発表した。^[35]彼らはまた、酵母に提示されたペプチド-MHC分子を使用して、腫瘍浸潤リンパ球によって認識される腫瘍抗原を識別する新しい技術を報告した。^[36]

ガルシアはいくつかの研究結果の説明をビデオの形でオンラインで公開している。^{[37] [38]}

• 1999年 - マーチ・オブ・ダイムズ バジル・オコナー賞^[要出典]
• 1999年 - フレデリック・J・ターマンジュニア教員賞^[要出典]
• 1999年 - リタ・アレン財団奨学生^[39]
• 1999年 - アメリカ心臓協会新人研究者賞^[要出典]
• 2000年 - 癌研究協会新人研究者賞^[要出典]
• 2001年 - ピュー奨学生^[40]
• 2002年 - ケック優秀医学研究者^[41]
• 2004年 - アメリカ心臓協会の研究員に就任^[要出典]
• 2012年 - 米国科学アカデミー会員に選出^[3]
• 2013年 - NIHMERIT賞^[要出典]
• 2015年 -インフォシス賞数学科学審査員
• 2016年 - 国立医学アカデミーに選出^[4]
• 2024年 -パサーノ賞^[42]

ガルシアさんは長距離ランナーとして活躍しており、100マイルレースを含む120回以上のウルトラマラソンを走ってきた。

• スタンフォード大学のガルシア研究室のウェブサイト