インテグリンベータ6

Fibrosis occurs in response to chronic tissue insult and results in the deposit of excess collagen by activated fibroblasts in the matrix resulting in hardening of tissue. Fibroblasts are mesenchymal cells in all tissues that maintain the normal tissue matrix. When they become activated, as occurs in wound healing, they secrete extra matrix proteins and cytokines to promote wound repair.^[36] Chronic activation of fibroblasts can result in diseases such as pulmonary fibrosis,^[37] where the hardening and thickening of the lung tissue makes it difficult for patients to breathe.

A major driver of fibroblast activation is TGF-β^[38] and as αvβ6 expression is increased in response to tissue damage,^[26] and is a principal activator of TGF-β, it is therefore a potential drug target in treating fibrosis. αvβ6 can promote fibrosis in kidney, lung and skin, despite αvβ6 being almost absent in their healthy equivalents.

Increased αvβ6 expression occurs in up to one third of solid tumours including breast cancer, lung cancer and pancreatic cancer. Because it is not found on most normal cells, it is a potential therapeutic and imaging target in cancer research. When αvβ6 is over-expressed in cancers it often correlates with poorer overall survival.

Integrin αvβ6 promotes tumour progression in multiple ways. Through its cytoplasmic tail it promotes cancer cell migration,^[39] increased secretion of matrix metalloproteinases (MMPs) that can degrade the ECM,^[40] leading to increased invasion. Intracellular signals generated by αvβ6 increase pErk and pAkt that increase cell proliferation and survival, respectively.^[41] Through its extracellular domain it activates TGF-β1 which increases processes that aid cancer progression including angiogenesis,^[33] activation of fibroblasts (now called Cancer Associated Fibroblasts),^[42] immune suppression.^[35] and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)^[34] EMT is the process by which epithelial cells adopt a mesenchymal phenotype, breaking away from neighbouring epithelial cells and becoming more migratory, a crucial stage in the development of cancer.^[43] In cancer, this promotes invasion of the local healthy tissue and ultimately spread to other parts of the body. αvβ6 can be found in cells which are undergoing EMT.^[44][45]

Recorded cases of people who are ITGB6 deficient are rare. The first reported case was in 2013 following whole genome sequencing of a 7-year-old girl with amelogenesis imperfecta,^[46] a disease affecting the development of teeth. While multiple patients with amelogenesis imperfecta have since been found to have ITGB6 mutations,^[47][48] there were no other clinical symptoms reported in the majority of these cases.

2016年にパキスタンのある家族がITGB6の機能不全により脱毛症、知的障害、およびエナメル質形成不全症に一致する症状を呈していることが判明した。^{[ 48 ]}これらの症例の臨床表現型はマウスモデルで観察された表現型を完全に反映するものではなく、注目すべきことに、慢性炎症や肺気腫に関する言及はなかった。

特に、多くの種類の癌（上皮由来の癌と同義）でαvβ6が過剰発現していることから、αvβ6に結合する放射性トレーサーの研究が進められてきました。このようなトレーサーは、通常、放射性原子（放射性標識と呼ばれる）とαvβ6に選択的に結合する生体分子から構成され、αvβ6インテグリンを発現する細胞の割合が高い組織（癌細胞を含むが、これに限定されない）に蓄積するように設計されています。放射性標識の種類によっては、この方法により、陽電子放出断層撮影（PET）、単光子放出コンピューター断層撮影（SPECT）、またはシンチグラフィーを用いて、患者の体内におけるαvβ6インテグリンの分布を画像化することが可能になります。

2025年1月現在、αvβ6インテグリンを標的とする承認済みの放射性医薬品はありません。しかし、αvβ6インテグリンを標的とする放射性トレーサーが現在、臨床使用に向けて開発されています。 ^{[ 49 ] [ 50 ]}さまざまなαvβ6放射性トレーサーのヒト への初回適用により、陽電子放出核種ガリウム68で標識されたペプチドである^68Ga-トリベヘキシン^{[ 51 ]}が膵臓癌の検出に特に優れており、腫瘍への取り込みが高く、消化管（GI tract）でのバックグラウンドが低いことが実証されています。^{[ 50 ] 68} Ga-トリベヘキシンは、膵管腺癌、[ ^{52 ] [ 53 ]脳}に転移した扁桃癌、^{[ 54 ]} 気管支粘表皮癌 、[ ^{55 ]原発}性副甲状腺機能亢進症（ PHPT ）の診断における 播種性副甲状腺腺腫、^{[ 56 ]} および乳頭状甲状腺癌の臨床PETイメージングに実験的に使用されてきた。^{[ 57 ]}