LINC コンプレックス

核骨格と細胞骨格のリンカー（LINC）複合体は、核の内膜と外膜の両方に関連するタンパク質複合体です。これは、SUNドメインタンパク質とKASHドメインタンパク質で構成されています。SUNドメインタンパク質は、内核膜（INM）内の膜に埋め込まれたタンパク質です。これらは、核内の核ラミン、クロマチン、およびさまざまなINMフィラメントやポリマーネットワークと相互作用します。同様に、KASHドメインタンパク質（哺乳類ではネスプリンと呼ばれます^[1]）は外核膜（ONM）に埋め込まれ、2つの膜の間の核周囲（腔）空間でSUNドメインタンパク質と相互作用します。核膜腔内でのこの相互作用は、核膜を越えた力の伝達を担う高次アセンブリを構成します^[1]。 KASHドメインタンパク質は外核膜を通過してアクチンフィラメント、微小管フィラメント（ダイニンおよびキネシンモーター経由）、中間径フィラメント（スペクトリン経由）、中心体、細胞質小器官と相互作用する。SUNドメインおよびKASHドメインタンパク質の数は進化の過程で増加した。^[2]

核内のSad-1およびUNC-84（SUN）ドメイン含有タンパク質は、ラミンA、B、Cおよび染色体と相互作用する。核周腔（内核膜と外核膜の間）にはSUN-1および-2があり、ネスプリンおよび核膜腔上のKASHドメインタンパク質と結合する^[3]。興味深いことに、SUN-1または-2のいずれかを個別に除去してもLINC複合体の接続は破壊されず、2つのタンパク質が類似していることがわかる。それらの構造と機能は似ているように見えるが、同一ではない。結合モードがそれらを区別する。SUN-1はラミンA/Cが存在しない場合に核膜に固定されるのに対し、SUN-2はラミンA/Cの助けを借りて核膜に固定される。さらに、SUN-2は高次システム（LINC複合体など）の構造化に大きく関与しているのに対し、SUN-1は主に核膜孔複合体および減数分裂と相互作用する^[4]。

KASH タンパク質ファミリーは LINC 複合体の主要構成要素で、合計 6 つのメンバーがあり、最終的には細胞骨格のあらゆる側面に関与しています。KASH ファミリーの重要な部分は、4 つのネスプリン タンパク質です。ネスプリン -1 ( SYNE1によってコードされる)、ネスプリン -2 ( SYNE2によってコードされる)、ネスプリン -3 ( SYNE3によってコードされる)、およびネスプリン -4 ( SYNE4によってコードされる) です。他の 2 つの KASH ファミリー タンパク質メンバーは、Jaw1/LRMP ( JAW1 によってコードされる)および KASH5 ( KASH5によってコードされる)です^[3]。ネスプリン ファミリーは進化的に保存されており、ネスプリン タンパク質の 4 つの進化によって表されます。全長で最大のネスプリン タンパク質は、「巨大な」ネスプリン -1 および -2 と適切に名付けられています。これら2つのネスプリンには3つの主要なドメインが含まれています。N末端ドメインはカルポニンホモロジー（CH）を介してアクチン細胞骨格に結合し、C末端KASHドメインは核膜に結合し、複数のスペクトリンリピートを持つ中央ロッドドメインはCHドメインとKASHドメインを接続してタンパク質間相互作用を行います^[5]。

LINC 複合体の機能は、多くの細胞活動に関係しているようです。LINC 複合体の主な特徴の 1 つは、核の再配置と配向です。同様に、LINC 複合体は、減数分裂染​​色体を移動させてレプトテン/接合期で相同染色体を見つけること、中心体を外核膜に付着させること、核膜孔複合体の形成、および細胞外の機械的刺激への応答に関与しています。前述の機能の多くは、外部刺激に対する細胞応答と相関しています。LINC 複合体は、細胞内部の接続性を提供することにより、さまざまな機械的刺激の感知に必要です。

LINC複合体の不可欠な構成要素であるラミンA/Cとクロマチン/染色体の発現の間には重要なつながりがあります。正確なメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、ラミンA/Cの密なネットワークがヘテロクロマチンへのアクセスと転写因子の局在を制御していると推測されています。これは、オープンクロマチン状態の胚性幹細胞で見られるラミンA/C濃度の低さによって裏付けられています。LINC複合体の主要構成要素であるネスプリン-2の除去は、創傷治癒のための不可欠なヒストンの局在を変化させ、LINC複合体を遺伝子発現にさらに結び付け、細胞の運命を制御することが観察されています^[4]。

メカノトランスダクションは、核が機械的力を感知して生物学的反応を引き起こし、最初の刺激を何らかの形の電気化学的活動に変換する能力として確立されています。この現象は、圧縮、せん断応力、浸透圧変化、細胞接着、振動刺激、細胞内で発生する力など、多数の機械的経路を通じて誘発されます。LINC 複合体の最大の強みは、細胞質アクチンを核のラミンにリンクする物理的接続の存在です。したがって、シグナルは受動拡散や分子ベースのシグナル伝達から見られるものよりも 12.5 - 25 倍速く伝達できるため^[6]、核は数分以内に反応できます。核の硬化は、LINC 複合体の相互作用によって制御される特定の反応の 1 つであり、細胞骨格内のアクチン結合ネスプリン -1 を介して開始されることがわかりました。ネスプリン-1の伸長は、核膜内に位置するエメリンの急速なリン酸化を誘発し、ラミンAを変化させ、機械的に制御された遺伝子の下流転写カスケードを開始する^[7]。

LINC 複合体が受ける機械的力は、LINC 複合体が核膜孔複合体 (NPC) とつながっているため、核膜を介したタンパク質輸送にも影響を与える可能性があります。NPC は核内のラミナや SUN-1 と相互作用し、力の伝達に対する核の応答に直接結びついています。1 つのタンパク質経路である YAP/TAZ は、核の変形または歪み下で核内に取り込まれることが示されています。同様に、Driscoll 研究室の研究では、ネスプリン -1 ジャイアントのノックダウンによって LINC 複合体が破壊されると、核の歪み下での YAP の取り込みが妨げられることが実証されています^[7]。