高悪性度漿液性癌

高悪性度漿液性癌
HGSC 腫瘍サンプル上のアンドロゲン受容体の免疫組織化学顕微鏡写真

高悪性度漿液性癌（HGSC ）は、腹骨盤腔内の漿液性上皮層から発生する腫瘍の一種で、主に卵巣にみられます。HGSCは卵巣癌症例の大部分を占め^[1]、生存率は最も低いです。^[2] HGSCは、卵巣組織から発生し、それほど悪性ではなく、腫瘍が卵巣に局在するステージIの卵巣癌に存在する低悪性度漿液性癌（LGSC）とは異なります。

HGSCはもともと卵巣を覆う扁平上皮細胞層から発生すると考えられていましたが、現在では卵管上皮に由来すると考えられています。HGSCはLGSCよりもはるかに侵襲性が高く、致死率も高いのですが、プラチナベースの化学療法に対する感受性は高く、これはおそらくその急速な成長速度によるものです^{[3] [4]}。まれにHGSCがLGSCから発生することもありますが^[5]、一般的に2つのタイプは互いに独立して発生します。

「絶え間ない排卵」理論は、個人の排卵周期の数と卵巣がんのリスクとの間に強い相関関係があることから示唆されている。 ^[6]

この傾向は、妊娠、出産、授乳による卵巣がん予防効果に反映されており、^{[7] [8]}経口避妊薬の使用に伴うリスクの減少を示唆する疫学研究における同様の知見にも反映されています。^{[9] [6]}

排卵は漿液性癌の前駆病変である卵巣皮質封入体嚢胞の原因であると認められており、これらの皮質封入体嚢胞の数が少ないことが生涯の排卵を減らすことでHGSCの発症リスクを低下させるメカニズムであると考えられています。^[10]

逆に、更年期ホルモン療法とHGSCの発症率には時間的な関連があることが判明し^[11]、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は卵巣がんのリスクを2倍に増加させることが示された^{[12] 。}

子宮内膜症は他の卵巣癌のサブタイプのリスクを高める可能性があるが、HGSCとは関連がない。^[13]

卵巣癌の腫瘍の20％以上は遺伝性です。そのほとんどは腫瘍抑制遺伝子BRCAの変異を特徴とし、HGSCを引き起こす傾向があります。^[14] BRCA1またはBRCA2の変異は、それぞれ40〜50％と10〜20％の生涯卵巣癌リスクをもたらす可能性があり、^[15] BRCA2変異はより良い臨床結果と強く関連しています。

卵管上皮における特異的腫瘍タンパク質 53 ( TP53 )発現パターン、いわゆる「p53 シグネチャー」は、HGSC の前駆マーカーであると考えられています。TP53-/- マウス (TP53 遺伝子が欠失している) は卵巣癌を発症しません。^[16]しかし、HGSC 症例の 96% で TP53 変異が見つかりました。^[17]したがって、局所的な異常な TP53 発現は HGSC の兆候である可能性があります。^[18]女性では、骨盤 HGSC は P53 発現が完全に欠如しているか、過剰発現しているため、P53 の異常は腫瘍の発症につながることが示唆されます。^[19]さらに、TP53 の過剰発現は臨床転帰の改善と関連していますが、p53 タンパク質の欠如は HGSC 腫瘍の再発リスクの増加と関連しています。^[19]

最近のマウスモデルでは、p53変異が卵管ではなく卵巣から発生するHGSCを誘発する可能性があることが示唆されている。^[20]

HGSCは、卵巣腫瘍の命名法「タイプI/II」によってLGSCとさらに区別されます。^[21]タイプIは、卵巣内の前駆病変が特徴付けられている腫瘍タイプ（例：LGSC）を指し、タイプIIは、そのような病変を伴わない腫瘍タイプ（例：HGSC）を指し、腫瘍は卵管および/または卵巣表面上皮から新たに発生すると理解されています。この分類は、臨床診療よりも研究に関連性があります。^[22]

漿膜は、体腔内の臓器を覆い、筋肉の動きによる摩擦を減らすために漿液を分泌する特殊なタイプの分泌上皮です。腹骨盤腔の漿膜は腹膜と呼ばれ、心臓と縦隔の漿膜は心膜、胸腔と肺の漿膜は胸膜と呼ばれます。技術的には、「漿液性癌」はこれらの膜のどこにでも発生する可能性がありますが、高悪性度の漿液性癌は一般に腹膜領域に限定されます。

最近まで、HGSC は卵巣表面上皮(OSE) の皮質封入体嚢胞 (CIC) の単純な分化から発生すると考えられていましたが、HGSC の細胞起源ははるかに複雑であることが現在では理解されており、卵巣内外の他の起源部位の証拠が明らかになっています。

卵管、子宮、子宮頸部、膣上部がミュラー管から共通して発生することから、腹膜高悪性度漿液性癌は単一疾患のスペクトルであるという提案がなされている。^[22]

HGSC の適切な動物モデルは、細胞の起源が適切に理解されている場合にのみ開発できます。ただし、HGSC は主要な細胞の起源に関係なく同じ臨床行動を示す傾向があるため、細胞の起源を特定することは臨床治療にとってそれほど重要ではありませんが、バイオマーカーを探すときには関連性がある可能性があります。

HGSCが発生する具体的なプロセスは、個人のBRCA変異状態^{[32] [36]}やp53変異状態^{[20]に関連している可能性がある。}

2007年の論文では、原発細胞を特定するプロセスについて次のように説明している。「腫瘍の原発は通常、腫瘍塊が優勢な臓器に割り当てられます。唯一の例外は腹膜で、子宮内膜、卵管、卵巣に候補原発が見つからない場合にのみ、腹膜が原発部位として分類されます。」^[37]

HGSC の主な起源は多様かつ複雑であることが知られていますが、これを理解し特定することで、その病因に対する洞察が得られます。

HGSC症例の大部分で観察されるように、線毛起源を仮定すると、^[28] HGSC発生に関する現在の理解は、STIC線毛細胞が排卵破裂部位を介して皮質封入体嚢胞として卵巣に移植されるプロセスを示唆している。

STICが関与していないケースとしては、卵巣表面上皮封入体の卵管内膜症または新生化生も考えられます。HGSCとLGSCの分化ははるかに稀なケースです。^[5]

症状としては、持続的な腹部膨満、閉経後出血、食欲不振などがあります。^[38]

骨盤内腫瘤の悪性度を判定するためには、経膣超音波検査や癌マーカーCA125レベルの分析がよく用いられる。 ^[39]

外科的ステージングは​​、腹腔とリンパ節に悪性組織がないか調べる手順であり、通常は腹腔鏡検査によって行われます。さらに分析するために組織生検を行うこともあります。この組織学的分析段階まで、HGSCの実際の診断はできません。^[39]

腺が複雑で広範囲な乳頭と融合し、不規則なスリット状の空間に沿った空間に囲まれた固体の巣を伴う上皮の房状構造を特徴とする場合には、漿液性癌が疑われます。

LGSCとHGSCの区別：^[40]

1. 壊死はHGSC では一般的ですが、LGSC では見られず、巨大 (多核または単核) 腫瘍細胞も同様です。
2. 砂腫小体は低悪性度漿液性癌でより多く見られます。
3. Tp53 発現は、高悪性度漿液性癌の一般的な特徴である変異、過剰発現、または欠如について評価されます。
4. LGSC は一般に微小乳頭状の成長パターンに限定されますが、HGSC は混合パターンを示す場合があります。

HGSCと高悪性度子宮内膜癌の区別は必ずしも可能ではない。^[40]

HGSCの進行はカドヘリン発現プロファイルを調べることでも判定できる。^[41]

卵巣がんは進行期まで症状が現れることはほとんどないため、^[42]定期的な予防的スクリーニングは、ほとんどの患者が発症する末期を回避するために特に重要な手段です。しかし、2011年の米国の研究では、経膣超音波検査とがんマーカーCA125スクリーニングでは卵巣がんによる死亡率は低下しなかったことがわかりました。^[43]対照的に、より最近の英国の研究では、これらの手順を毎年実施することで、卵巣がんによる死亡の最大20％を予防できることがわかりました。^[44]

HGSC のリスクがあると考えられる個人に対する予防法は、最近まで、卵巣と卵管の両方（両側または片側）の切除（卵管卵巣摘出術）でした。

卵巣摘出によって生じるホルモンの問題や罹患率の問題、そして卵管のHGSC病因に関する証拠の増加により、この手術の最適化は卵管のみを摘出（卵管切除術）し、卵巣は閉経年齢まで残すことになりました^{[45] [46]}。ただし、これに批判的な人々は、卵巣への血液供給が減少することで、いずれにしても早期閉経を引き起こす可能性があると主張しています。^[47]

予防的卵管卵巣摘出術はBRCA1またはBRCA2変異の保因者に対して頻繁に実施されるが^[48] 、この処置によってもたらされる利益は特定の変異に応じて異なる可能性がある。^[49]

卵管結紮術は、HGSCのリスクを大幅に低減することが示されている、より侵襲性の低い予防的治療である。^[50]

腫瘍の物理的質量を減らし、必要な化学療法の回数を減らすために、化学療法の前に細胞減量手術「腫瘍減量手術」が行われることがあります。 ^[39] HGSCに見られる典型的な進行期症状と卵巣外転移には、積極的な腫瘍減量手術が必要になる場合があります。^[51]場合によっては腹式子宮全摘出術が行われ、患者が子供を産む意思がある場合は代わりに卵管卵巣摘出術が行われます。

典型的な化学療法は、カルボプラチンなどの薬剤を用いた腹腔内投与によるプラチナベースの補助化学療法の6サイクルである。^[39]血中CA125レベルの測定は、治療に対する患者の反応を判断するために使用される。

患者の20％から30％は治療後6ヶ月以内に再発します。^[52]

ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤も治療の選択肢の一つであり、BRCA1/2変異のキャリアが最も反応性が高い^{[53] [54]}

1992年から1999年にかけての米国における発症率の調査によると、HGSCの年齢別発症率は55歳までは10年ごとに倍増し、55歳では10万人の女性あたり約20件で横ばいとなり、75歳以降は劇的に減少することが判明した。^[55]

卵巣がんの発生率は東アジアでは低く^[56]、ヨーロッパ、アメリカ、オーストラリア/ニュージーランドでは最も高い^{[57] 。}

1975年以降、卵巣がんの生存率は着実に向上しており、進行期腫瘍の卵巣がんによる死亡リスクは2006年までに平均51%減少しました。^[58]この増加は治癒率の向上ではなく、主に罹患患者の平均余命の延長に成功したことによるものです。

米国では黒人女性と白人女性の間に人種格差があり、黒人女性は卵巣がんによる死亡リスクが高い。^{[58] [59]}