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| エイリアス | GSC、SAMS、グースコイドホメオボックス | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 138890; MGI : 95841; HomoloGene : 7744; GeneCards : GSC; OMA :GSC - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ホメオボックスタンパク質グースコイド （GSC）は、ヒトにおいてGSC遺伝子によってコード化されているホメオボックス タンパク質である。他のホメオボックスタンパク質と同様に、グースコイドは形態形成に関与する転写因子として機能する。アフリカツメガエルでは、GSCはシュペーマン・マンゴールドオーガナイザー現象において重要な役割を果たしていると考えられている。[5]系統追跡とタイムラプス顕微鏡検査により、GSCが隣接細胞の運命に及ぼす影響を観察することができた。細胞にGSCを注入し、非注入細胞の影響を観察する実験では、GSCはアフリカツメガエルの胚葉背側の胚葉口唇部に隣接する非注入細胞を集めて双晶背軸を形成した。これは、グースコイドタンパク質が胚葉形成中の細胞の調節と移動に役割を果たしていることを示唆している。[6] [5]
GSC がこの組織化機能をどのように担っているかは明らかではありません。マウスやヒトにおけるグースコイドタンパク質の形成エラーは、神経堤細胞誘導体、股関節や肩関節、頭蓋顔面の発達の領域で典型的には発達中の胎児にさまざまな影響を及ぼします。低身長、耳道閉鎖、下顎低形成、骨格異常 (SAMS) は、まれな常染色体劣性発達障害であると考えられていましたが、全エクソーム配列解析により、SAMS は GSC 遺伝子の変異の結果であることが判明しました。[7]全エクソーム配列解析から収集されたデータ、および SAMS の表現型の表現は、哺乳類において、グースコイドタンパク質が神経堤 細胞の運命およびその他の中胚葉パターン形成、特に肩や股関節などの関節の調節と移動に関与していることを示唆しています。 [8]
関数
GSC遺伝子は神経堤細胞の運命を規定し、背腹パターン形成に寄与する。アフリカツメガエルにおける過剰活性化は、 BMP-4とともに、細胞の中胚葉組織の背前方移動および背側化を促進する。[9]逆に、機能喪失解析はアフリカツメガエルにおける頭部形成を間接的に防止し[10]、ゼブラフィッシュにおける頭部欠損を防止した。[11] マウスのノックアウト研究では、GSC遺伝子は胚葉形成に必要ではないことが示されたが、遺伝子をノックアウトすると、頭蓋底の縮小が依然として生じる。ショウジョウバエにおけるGSC遺伝子の変異は致命的である。[12]
GSC遺伝子はシュペーマンオーガナイザーの形成を促進する。このオーガナイザーは、BMP-4が胚の将来の頭部の外胚葉を表皮に誘導するのを阻止する。代わりに、将来の頭部が神経襞を形成し、最終的に脳と脊髄になるのを可能にする。正常な前部発達が起こるためには、シュペーマンオーガナイザーはXwnt-8またはBMP-4転写因子を発現することができない。GSCはXwnt-8の発現を直接抑制し、BMP-4を間接的に抑制する。[13] Xwnt-8とBMP-4の阻害により、シュペーマンオーガナイザーによって促進される正常な前部発達が起こることが保証される。
GSCの発現は発生の過程で2回起こり、1回目は胚葉形成時、2回目は器官形成時である。[14] GSCは胚葉形成時に背側中胚葉と内胚葉に高濃度で存在する。GSCのその後の発現は頭部に限定されている。アフリカツメガエルでは、GSCを発現する細胞は咽頭内胚葉、頭部中胚葉、頭部の腹側骨格組織、脊索となる。[15]
突然変異
GSC遺伝子の変異は、低身長、耳道閉鎖、下顎低形成、骨格異常（SAMS）を引き起こします。SAMSは以前は常染色体劣性疾患であると考えられていましたが、分子核型解析と全エクソーム配列解析（WES）による研究により、そうではないことが示されました。[7]
Gsc遺伝子の変異は、器官形成期のGsc遺伝子の2回目の発現から生じる特定の表現型につながる可能性がある。この遺伝子のノックアウトモデルマウスは、舌、鼻腔、鼻窩、内耳、外耳道に欠陥を発現する。[16] この変異を持って生まれた新生児マウスは、変異によって引き起こされる頭蓋顔面異常に起因する呼吸と乳の吸引の合併症により24時間以内に死亡する。ヒトのGsc遺伝子の変異は、低身長、耳道閉鎖、下顎低形成、骨格異常を特徴とするSAMS症候群と呼ばれる状態につながる可能性がある。[7] [17]
がんの発症における役割
GSCは、胚発生中の細胞移動における転写因子としての役割を担っており、胚発生と癌発生は類似した特徴を共有しているため、癌の発生と転移における潜在的な役割を担っているのではないかと研究されてきた。GSCは、 Twist、FOXC2、Snailなどの他の転写因子とともに、上皮細胞における細胞接着タンパク質E-カドヘリン、α-カテニン、γ-カテニンの発現を調節することにより、上皮から間葉への移行を誘導する。 [18] 研究によると、転移性の高い卵巣癌、肺癌、乳房癌、その他の癌細胞では、腫瘍の進行初期にGSCが高度に発現している。[19]さらに、癌細胞におけるGSCの高発現は生存率の低下と相関するため、予後ツールとして使用することができる。[20] GSCの高発現は、癌の化学療法抵抗性とも相関している。そのため、GSCは「細胞を攻撃的な表現型の発現に誘導する[19]」、そして「薬物反応と予後不良の最も潜在的なバイオマーカーである可能性がある[20]」
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000133937 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021095 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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外部リンク
- hhmi.ucla.edu の Goosecoid ページ