メルゼブルク司教区は、中世ザクセン公国の東端に位置する司教座であり、メルゼブルクを中心としてメルゼブルク大聖堂が建設された。この司教座は、967年に皇帝オットー1世によって、マイセンやツァイツ(1029年からはナウムブルク)の司教座と同じ時期に設立された。これらはすべてマクデブルク大司教区の属司教区であり、ザーレ川の向こう側のザクセン東部辺境地帯にある隣接するスラヴ人(「ヴェンド人」)の土地を神聖ローマ帝国により緊密に結びつける計画の一環であった。
司教領は1004年にドイツ王ハインリヒ2世によって再建された。当時、その領土はザーレ川からムルデ川、そして東はマイセン辺境伯領まで広がる、かなり小さな地域であった。


919年頃、オットーの父であるハインリヒ鳥猟王は、最初の妻であるメルゼブルクのハテブルクの故郷である東ファリアのハッセガウのメルゼブルクにカイザープファルツを建てた。司教区の設立は、955年8月10日の聖ラウレンティウスの日にレヒフェルトの戦いでハンガリー軍に勝利する前にオットーが立てた誓いに遡る。968年にラヴェンナで開催された教会会議で教皇ヨハネ13世によって承認されたメルゼブルクの初代司教は、レーゲンスブルク(レーティスボン)の聖エメラム修道院出身のバイエルン人修道士ボソで、異教徒のソルブ人に対する宣教活動ですでに名声を得ていた。
ボソの後継者であり、新皇帝オットー2世の側近であったギシルヘルは、971年からマクデブルク大司教となるという自身の目的のために司教座の廃止を画策し、981年に皇帝が教皇ベネディクト7世に対して及ぼした影響力によってついにその目的を達成した。しかし、この措置は明らかに教会の利益に反しており、 983年の大スラヴ蜂起の後、マクデブルク大司教区の地位は決定的に弱体化したため、998年または999年初頭にローマ教会会議で教皇庁によって解散が撤回された。1004年にギシルヘル大司教が死去すると、ハインリヒ2世は司教領を再建したが、司教区はかつての領土をすべて回復することはできず、12世紀半ばまで完全にキリスト教に改宗しなかったソルブ人に対する宣教管轄区としてほぼ専ら活動するようになった。
ティートマール司教(1009年~1018年)の時代にメルゼブルク大聖堂の建設が始まり、1021年に皇帝ハインリヒ2世臨席のもとで献堂された。叙任権闘争の間、メルゼブルクの司教たちはグレゴリウス7世教皇側につき、大ザクセン反乱にも加わったが、この小さな司教区の重要性の低下を止めることはできなかった。13世紀以降、司教たちは、 1423年からザクセン選帝侯となったヴェッティン家のマイセン辺境伯の勢力拡大に対処しなければならなかった。ヴェッティン家はメルゼブルクの帝国直轄領を否定することで宗主権を獲得しようとした。1485年のライプツィヒ条約により、ヴェッティン家はメルゼブルクの保護領をザクセン公アルブレヒト3世に与えた。
司教区の運命は、アンハルト公アドルフ2世の司教在任中に施行されたプロテスタント改革によって決定づけられた。アドルフ2世は1525年のドイツ農民戦争で反乱を起こした臣民によって追放された。1544年、ザクセン選帝侯アウグストがプロテスタント行政官としてついに統治を引き継ぎ、アンハルト公ゲオルク3世が補佐司教となった。1561年、ザクセン選帝侯は未成年の息子アレクサンダーを行政官に任命したが、彼は4年後に死去し、その後メルゼブルク司教区はザクセン選帝侯領に編入された。1652年から1738年まで、ヴェッティン公クリスティアン1世の子孫が「ザクセン=メルゼブルク公」の称号を保持した。
1815年のウィーン会議において、旧教区の領土の4分の3がプロイセン王国に割り当てられ、残りはザクセン領となった。当時、人々の宗教的態度はほぼ完全にルター派であった。
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