脱リン酸化

生化学において、脱リン酸化とは、リン酸（PO3−4脱リン酸化は、加水分解によって有機化合物からリン酸化基を取り除く反応です。これは可逆的な翻訳後修飾です。脱リン酸化とその対応物であるリン酸化は、リン酸エステルと無水物を分離または結合させることによって酵素を活性化または不活性化します。脱リン酸化の顕著な発生は、 ATPからADPと無機リン酸への変換です。

脱リン酸化では、エステル結合を切断する加水分解酵素の一種、または加水分解酵素が使用されます。脱リン酸化で使用される主要な加水分解酵素のサブクラスはホスファターゼであり、リン酸モノエステルをリン酸イオンと遊離ヒドロキシル(–OH) 基を持つ分子に加水分解することでリン酸基を除去します。

可逆的なリン酸化-脱リン酸化反応はあらゆる生理学的プロセスで発生し、生物の生存にはタンパク質ホスファターゼの適切な機能が必要です。タンパク質の脱リン酸化は細胞シグナル伝達に関与する重要なプロセスであるため、^[1]タンパク質ホスファターゼは心臓病、糖尿病、アルツハイマー病などの病状に関与しています。^[2]

脱リン酸化の発見は、ウサギの骨格筋から単離された酵素ホスホリラーゼを調べる一連の実験から生まれました。1955年、エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーは、放射性標識ATPを使用して、リン酸がホスホリラーゼのセリン残基に付加され、リン酸化によってb型からa型に変換されることを突き止めました。^[3]その後、クレブスとフィッシャーは、このリン酸化がキナーゼカスケードの一部であることを示しました。最後に、ウサギの肝臓から酵素のリン酸化型であるホスホリラーゼaを精製した後、イオン交換クロマトグラフィーを使用してリン酸化タンパク質ホスファターゼIとIIを同定しました。^[4]

これらの脱リン酸化タンパク質の発見以来、リン酸化と脱リン酸化の可逆的な性質は、主に酵素タンパク質であるが、非酵素タンパク質も含む幅広い機能性タンパク質と関連付けられています。^[5] エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーは、可逆的なタンパク質リン酸化の発見により、 1992年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。^[6]

特定の標的タンパク質内のセリン、スレオニン、チロシンなどの中性だが極性のアミノ酸に属するヒドロキシル基のリン酸化と脱リン酸化は、あらゆる生理学的プロセスの調節における基本的な部分です。リン酸化では、ヒドロキシル基の酸素による ATP のアルファリン酸の求核攻撃を通じて、リン酸基によるヒドロキシル基の共有結合修飾が行われます。脱リン酸化では、水分子の添加による水和反応によってリン酸基が除去され、元のリン酸基が放出されてヒドロキシル基が再生されます。どちらのプロセスも可逆的で、どちらのメカニズムもタンパク質を活性化または不活性化するために使用できます。タンパク質のリン酸化は、その構造を変化させて特定のリガンドへの結合を変え、その活性を増減するなど、多くの生化学的効果を生み出します。リン酸化と脱リン酸化は、構造タンパク質、酵素、膜チャネル、シグナル伝達分子、その他のキナーゼやホスファターゼなど、あらゆる種類の基質に利用できます。これらのプロセスの総体はリン酸化調節と呼ばれます。^[8]リン酸化の調節異常は疾患につながる可能性があります。^[9]

タンパク質の合成中、リボソームがmRNAを翻訳することによって生成されるポリペプチド鎖は、成熟した構造をとる前に処理されなければならない。タンパク質の脱リン酸化は、多くの場合、酵素を活性化または不活性化することによって、タンパク質の挙動を修正するメカニズムである。タンパク質合成装置の構成要素もリン酸化と脱リン酸化を受け、タンパク質合成速度を調節する。^[10]

翻訳後修飾の一環として、セリン、スレオニン、またはチロシンからリン酸基が除去されることがあります。そのため、細胞内シグナル伝達経路は、さまざまなタンパク質の連続的なリン酸化と脱リン酸化に依存します。

ATP ⁴⁻ + H ₂ O ⟶ ADP ³⁻ + HPO2−4+ ほ⁺

アデノシン三リン酸（ATP）は、すべての生物において自由エネルギーの「通貨」として機能します。自発的な脱リン酸化反応では、30.5 kJ/molが放出され、これが細胞反応の駆動に利用されます。全体として、ATPの脱リン酸化と結合した非自発的反応は、結合反応の負の自由エネルギー変化により自発的です。これは、酸化的リン酸化を駆動する上で重要です。ATPは脱リン酸化されてADPと無機リン酸になります。^[11]

細胞レベルでは、ATPase の脱リン酸化によって細胞内外へのイオンの流れが決まります。プロトンポンプ阻害剤は、消化管の ATPase に直接作用する薬剤の一種です。

ATP以外の分子も他の生物システムの一部として脱リン酸化を受ける。異なる化合物は脱リン酸化の結果として異なる自由エネルギー変化を生み出す。^[11]

シロシビンも脱リン酸化によってシロシンに代謝され、さらに排出されます。シロシビンが自由エネルギーの変化に与える影響については、現在情報がありません。

光合成成分の光依存反応の最初のタンパク質複合体は、光合成系 IIと呼ばれます。この複合体は酵素を利用して光子を捕らえ、ATP を生成するために必要なすべての電子を光合成プロセスに提供します。光合成系 II は特に温度に敏感であり、^[12]脱リン酸化はさまざまな温度に反応する可塑性の原動力として関与しています。光合成チラコイド膜での加速されたタンパク質脱リン酸化は高温で起こり、光合成系 II 複合体内の主要なタンパク質の脱リン酸化に直接影響します。^[13]

消化管の膜ATPaseとプロトンポンプの過剰な脱リン酸化は、腐食性ペプチン酸の分泌率の上昇につながります。その結果、胸焼けや食道炎が発生します。ヘリコバクターピロリ感染と相まって、脱リン酸化が引き起こすpH上昇によって消化性潰瘍疾患が引き起こされます。^[14]

アルツハイマー病患者の脳から単離された微小管関連タンパク質タウは、異常に過剰にリン酸化されている。これは、タウタンパク質上の特定のアミノ酸における脱リン酸化機構の機能不全によるものである。タウの脱リン酸化は、タンパク質ホスファターゼ-2Aおよびホスファターゼ-2Bによって触媒される。一方または両方のタンパク質の欠損または改変が、アルツハイマー病におけるタウの異常なリン酸化に関与している可能性がある^[15]

脱リン酸化は心臓病とも関連付けられており、特に心拍の根底にある力を提供する鍵となるアクチン-ミオシン相互作用の変化に関連しています。脱リン酸化はミオシンサイクリング運動の重要な部分であり、アクチン-ミオシン相互作用を直接制御します。脱リン酸化プロセスが中断されると、カルシウム依存性の心臓収縮が損なわれるか、完全に無効になります。^[16]

研究では、脱リン酸化の変化が糖尿病に関係する生理学的プロセスに影響を与えることも示唆されている。インスリン受容体基質1/2、Akt、ERK1/2、リン酸化タンパク質の脱リン酸化の速度論はインスリン受容体シグナル伝達に関与していることが示されており、in vitroモデルでは脱リン酸化の速度論の変化が上流および下流のインスリン刺激に影響を与えることが実証されている。^[17]

プロトンポンプの阻害^[14]は、胃腸管の酸性度を大幅に低下させ、酸関連疾患の症状を軽減します。結果として生じるpHの変化は、消化性潰瘍疾患の主な原因である細菌H.pyloriの生存率を低下させます。プロトンポンプ阻害剤が腸内でこの細菌を根絶すると、びらん性逆流が逆転します。心臓病の治療は、脱リン酸化を介してAMPKを阻害する薬剤の使用によって改善されました。^[18] 糖尿病の治療では、スルホニル尿素薬はグルコーストランスポーターGLUT4の脱リン酸化を刺激し、インスリン抵抗性を低下させ、グルコースの利用を増加させることができます。^[19]

脱リン酸化は分子生物学、特に制限酵素を用いたクローニングにおいて重要な役割を果たす。ベクターの切断端は、リン酸化によりライゲーション段階で再ライゲーションを起こす可能性がある。脱リン酸化ホスファターゼを使用することで、再ライゲーションを防ぐことができる。^{[20] DNA分子の5'末端にあるリン酸基を除去する}アルカリホスファターゼは、多くの場合天然に由来し、最も一般的には子牛の腸から得られ、 CIPと略される。^[21]

脱リン酸化の自然選択力はあまり理解されていない。最近の研究では、抗ウイルス免疫応答に重要なファミリーであるインターフェロン調節因子ファミリー（IRF）に属するIRF9が、ヒトの種の進化の過程で自然選択の影響を受ける可能性があることが判明した。^[22]正の選択は、ヒトIRF9のアミノ酸部位Val129（NP_006075.3:p.Ser129Val）で発見された。祖先状態（Ser129）は哺乳類間で保存されているが、新しい状態（Val129）は「アフリカ起源」イベントの約50万年前に固定されていた。この若いアミノ酸（Val129）は、IRF9の脱リン酸化部位として機能する可能性がある。脱リン酸化はIRF9の免疫活性に影響を与える可能性がある。^[22]

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