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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(6a R ,11a S ,11b R )-10-アセチル-11-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-2,6,6a,7,11a,11b-ヘキサヒドロ-9 H -ピロロ[1′,2′:2,3]イソインドロ[4,5,6- cd ]インドール-9-オン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 707309 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.162.058 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ | |
| モル質量 | 336.391 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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 インフォボックス参照
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シクロピアゾン酸（α-CPA）は、真菌毒および真菌神経毒であり、アスペルギルスおよびペニシリウムというカビによって生成されます。[1] [2] [3]これはインドールテトラミン酸であり、小胞体および筋小胞体に存在するカルシウム依存性ATPaseを阻害する能力により毒素として機能します。[4]この阻害により、筋収縮弛緩サイクルと、細胞内の適切な細胞活動のために維持されるカルシウム勾配が破壊されます。[2]
シクロピアゾン酸は、穀物、トウモロコシ、ピーナッツ、チーズなどを含むさまざまな農産物に生息するため、多くの食品を汚染することが知られています。[2] [5]この汚染により、α-CPAは汚染された動物飼料にさらされた人間と家畜の両方に有害となる可能性があります。しかし、動物に真菌中毒を引き起こすには、α-CPAを非常に高濃度で摂取する必要があります。このため、α-CPAは強力な急性毒素ではありません。[2]
化学的には、CPAはエルゴリン アルカロイドに関連しています。CPAはもともとPenicillium cyclopiumから単離され、その後Penicillium griseofulvum、Penicillium camemberti、Penicillium commune、Aspergillus flavus、Aspergillus versicolorなどの他の菌類からも単離されました。CPAは高濃度でのみ毒性があるようです。CPAを摂取すると、食欲不振、脱水、体重減少、動けなくなり、死に近づくとけいれんの兆候が現れます。CPAはカビ、トウモロコシ、ピーナッツ、チーズやソーセージなどの発酵食品に含まれています。[6]生物学的には、CPAは細胞内Ca 2+貯蔵部位にあるSERCA ATPaseの特異的阻害剤です。 [7] CPAはSERCA ATPaseを1つの特定の構造に保ち、別の構造を形成できないようにすることでSERCA ATPaseを阻害します。[8] CPAは別の阻害剤であるタプシガルギン（TG）と同じ部位でSERCA ATPaseに結合します。このようにして、CPAはSERCA ATPaseがATP分子に結合する能力を低下させます。[9]
毒性
ヒトにおけるα-CPA真菌中毒の症例はまれである。しかし、ヒトが摂取する食品中にα-CPAが存在することは、濃度が低いため深刻な健康被害を及ぼさないとしても、ヒトが実際に毒素を摂取していることを示唆している。[10]たとえヒトに対する毒性がまれであったとしても、マウス、ラット、ニワトリ、ブタ、イヌ、ウサギなどの動物に大量のα-CPAを摂取させた場合に悪影響を与えることが確認されている。 [5]これらの動物が摂取した場合、シクロピアゾン酸の毒性は抗精神病薬の毒性と酷似している。[5]この真菌毒素は、その毒性特性を見極めるためにマウスで広範に研究されてきた。毒性の重症度は用量依存的であり、α-CPAへの曝露により、マウスは運動低下、低体温、強硬症、震え、不規則呼吸、眼瞼下垂、体重減少、そして最終的には死に至る。[5]マウスで研究されたα-CPAの健康への悪影響は、他の動物で見られるものと同様である。
生合成
α-CPAの生合成には、ポリペプチドCpaS、ジメチルアリルトランスフェラーゼ（CpaD）、フラボプロテインオキシドシクラーゼ（CpaO）の3つの酵素が利用されています。[3] CpaSは生合成経路の最初の酵素であり、ハイブリッドポリケチドシンターゼ-非リボソームペプチドシンテターゼ（PKS-NRPS）です。前駆体のアセチルCoA、マロニルCoA、トリプトファンを使用して、シクロアセトアセチル-L-トリプトファン（c AATrp）を生成します。[3]中間体c AATrpは、次に酵素CpaDによってジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）でプレニル化され、中間体β-CPAを形成します。CpaDは基質特異性が高く、DMAPPの異性体であるイソペンチルピロリン酸（IPP）またはc AATrpの誘導体が存在する場合はプレニル化を触媒しません。[2] 3番目の酵素CpaOは、β-CPAに酸化還元機構を介して作用し、分子内環化を起こしてα-CPAを形成します。[3]
CpaSの作用機序
CpaS は、431 kDa タンパク質の PKS 部分または NRPS 部分に属するいくつかのドメインで構成されています。[2] [3] PKS 部分は、3 つの触媒的に重要なドメインと、ポリケチド合成酵素に共通だが α-CPA の生合成には使用されない 3 つの追加の調整ドメインで構成されています。触媒的に重要なアシル キャリア タンパク質ドメイン (ACP)、アシル トランスフェラーゼ ドメイン (AT)、およびケトシンターゼ ドメイン (KS) は、前駆体であるアセチル CoA とマロニル CoA からアセトアセチル CoA を形成するために連携して機能します。[2]次に、アセトアセチル CoA は CpaS の NRPS 部分によって作用されます。NRPS 部分には、PKS 部分と同様に、多くの触媒活性ドメインが含まれています。アデニル化ドメイン（A）は、まずアミノ酸トリプトファンを活性化し、その後それをペプチジルキャリアタンパク質（PCP）ドメイン（T）に転移する。[2]これに続いて、縮合ドメイン（C）は、ACPに結合したアセトアセチル部分とPCPに結合したトリプトファンとの間のアミド結合形成を触媒する。[2]放出ドメイン（R）は、ディークマン縮合を触媒して、 c AATrp生成物を環化および放出する。[2] [3]
β-CPAの形成
2 番目の酵素 CpaD は、 CpaS によって生成されたc AATrp を β-CPA に変換します。シクロアセトアセチルトリプトファニルジメチルアリルトランスフェラーゼとしても知られる CpaD は、DMAPP をトリプトファンインドール環、具体的には C-4 位に配置します。[2]次に、CpaD はフリーデルクラフトアルキル化を介して C-4 位の選択的プレニル化を触媒し、β-CPA を生成します。[2]ここで重要なのは、α-CPA の生合成は他の経路、具体的にはDMAPP を形成するメバロン酸経路に依存していることです。 [2]
α-CPAの形成
生合成経路の最終酵素であるCpaOは、β-CPAをα-CPAに変換します。CpaOはFAD依存性酸化還元酵素です。FADは2電子プロセスでβ-CPAを酸化し、続いて環を閉じてα-CPAを形成します。[2] CpaOが使用する酸化FAD補因子を再生するために、還元されたFADは分子状酸素と反応して過酸化水素を生成します。
参考文献
- ^ Holzapfel CW (1968年3月). 「ペニシリウム・シクロピウム・ウェストリングの毒性代謝物であるシクロピアゾン酸の単離と構造」.テトラヘドロン. 24 (5): 2101–19. doi :10.1016/0040-4020(68)88113-X. PMID 5636916.
- ^ abcdefghijklmn Chang PK、Ehrlich KC、Fujii I (2009年12月)。「Aspergillus flavusおよびAspergillus oryzaeのシクロピアゾン酸生合成」。毒素。1 (2):74–99。doi : 10.3390/ toxins1020074。PMC 3202784。PMID 22069533。
- ^ abcdef Liu X、Walsh CT（2009年9月）。「Aspergillus属におけるシクロピアゾン酸生合成：シクロアセトアセチル-L-トリプトファンを形成および放出するシクロピアゾン酸合成酵素の還元酵素様R*ドメインの特徴」。 生化学。48 （36）：8746–57。doi ：10.1021 / bi901123r。PMC 2752376。PMID 19663400。
- ^ Seidler NW、Jona I 、 Vegh M、Martonosi A (1989年10月)。「シクロピアゾン酸は筋小胞体のCa2+-ATPaseの特異的阻害剤である」。The Journal of Biological Chemistry。264 ( 30): 17816–23。doi : 10.1016/S0021-9258(19)84646- X。PMID 2530215 。
- ^ abcd Nishie K, Cole RJ, Dorner JW (1985年9月). 「シクロピアゾン酸の毒性と神経薬理学」.食品および化学毒性学. 23 (9): 831–9. doi :10.1016/0278-6915(85)90284-4. PMID 4043883.
- ^ Bullerman LB (2003). 「MYCOTOXINS | 分類」.食品科学と栄養の百科事典. pp. 4080–4089. doi :10.1016/B0-12-227055-X/00821-X. ISBN 978-0-12-227055-0。
- ^ Sosa MJ、Córdoba JJ、Díaz C、Rodríguez M、Bermúdez E、Asensio MA、Núñez F (2002 年 6 月)。「肉エキスベースの基質上での乾燥ハムから分離されたペニシリウム・コミューンによるシクロピアゾン酸の生成」。Journal of Food Protection。65 ( 6 ): 988–92。doi : 10.4315/0362-028X-65.6.988。PMID 12092733。
- ^ Soler F、Plenge-Tellechea F 、 Fortea I、Fernandez-Belda F (1998 年 3 月)。「シクロピアゾン酸の筋小胞体 ATPase の Ca2+ 依存性コンフォメーション状態への影響。酵素ターンオーバーへの影響」。生化学。37 (12 ) : 4266–74。doi :10.1021/bi971455c。PMID 9521749 。
- ^ Ma H、Zhong L、Inesi G、Fortea I、Soler F、Fernandez-Belda F (1999 年 11 月)。「S3 ストークセグメント変異の重複効果による Ca2+-ATPase (SERCA) のタプシガルギンおよびシクロピアゾン酸に対する親和性」。生化学。38 ( 47 ) : 15522–7。doi :10.1021/bi991523q。PMID 10569935 。
- ^ Voss KA (1990 年 5 月)。「シクロピアゾン酸 (CPA) の生体内および試験管内毒性」。Llewellyn GC、O'Rear CE (編)。生物劣化研究: マイコトキシン、バイオトキシン、木材腐朽、空気の質、文化財、一般的な生物劣化、および分解。ボストン、マサチューセッツ州: Springer US。pp. 67–84。doi :10.1007/978-1-4757-9453-3_5。ISBN 978-1-4757-9453-3。