慢性内皮障害仮説

慢性内皮障害仮説は、動脈硬化症と冠動脈疾患(CHD)の根本的な原因を説明するために仮定された 2 つの主要なメカニズムの 1 つであり、もう 1 つは脂質仮説です。食事中の脂質と CHD の関係に関する進行中の議論では、2 つの仮説が対立しているように表現されることがあります。ただし、それらは決して相互に排他的ではありません。さらに、LDL コレステロール(LDL-C) が動脈硬化症の発症に関与していることが発見されて以来、2 つの仮説は多くの分子および細胞プロセスによって密接に結びついています。^[1]

ロスとグロムセットは当初、内皮細胞の露出がアテローム性動脈硬化症の発症の第一歩であると提唱した。^[2]他の仮説では、動脈壁の炎症反応における感染性因子（サイト メガロウイルス、クラミジア・ニューモニエ、ヘリコバクター・ピロリなど）の役割が関係していると考えられている。 ^{[3]現在、ほとんどの研究は、内皮機能不全と}リポタンパク質の蓄積を関連付ける炎症プロセスに焦点を当てているようだ。^[要出典]

炎症過程の第一段階は、内皮細胞の下に脂質と低密度リポタンパク質(LDL) 粒子が蓄積する段階です。その後、白血球、単球、T リンパ球が内皮細胞表面に付着します。白血球は内皮下空間に移動し、内膜内で凝集します。

酸化LDL（ox-LDL）レベルが上昇すると、単球は活性化マクロファージに変換されます。マクロファージは変性脂質粒子を蓄積し、泡沫細胞になります。泡沫細胞の形成と内膜への継続的な蓄積により、脂肪線条の形成につながります。継続的な細胞の移動と増殖により、最終的に線維性プラークの形成につながります。^[4]

LDLが内皮下腔に蓄積すると、変性または酸化される傾向があります。^[5]この酸化LDLは、炎症プロセスの進行を促進する上でいくつかの重要な役割を果たします。単球に対して走化性があり、酸化LDLは内皮細胞に分子を分泌させ、単球が内皮細胞の間に浸透して内膜に蓄積する原因となります。^[6]

酸化LDLはアポトーシスを増強することで内皮細胞の死を促進します。また、コラーゲナーゼの活性化により、酸化LDLは線維性プラークの破裂につながるプロセスに寄与します^[7]。酸化LDLは内皮の一酸化窒素（NO）の利用可能性を低下させ、その結果、単球の内皮への接着が増加します。^[8]さらに、NOは血管緊張を維持する内皮と平滑筋の間の傍分泌シグナル伝達に関与しており、NOがなければ筋肉は弛緩せず、血管は収縮したままになります。したがって、酸化LDLはアテローム性動脈硬化症でよく見られる 高血圧にも寄与します。

LDL が果たす役割から、治療と予防には 2 つの異なるアプローチが示唆されます。最初のアプローチは、血清 LDL レベルを下げることで LDL の蓄積を抑制するというものです。これは脂質仮説とより密接に関係する考え方です。大きな進歩は、血流から LDL を除去するのに役立つ薬剤のクラスであるスタチンの発見でした。LDL レベルの上昇は冠状動脈性心疾患(CHD) による死亡リスクの上昇と関連していることが決定的に実証されています。また、スタチンは高 LDL 患者の死亡リスクを大幅に低下させることも示されています。^{[引用が必要]}

2つ目のアプローチは、LDLの酸化を阻止し、炎症サイクルを断ち切ることです。リポタンパク質は、リン脂質とアポリポタンパク質と呼ばれるタンパク質のクラスからなる単層シェル内に、トリグリセリドとエステル化コレステロールを包んだものです。リン脂質は両親媒性 で、内側を向いてトリグリセリドやコレステロールと結合する疎水性の尾部と、外側を向いてリポタンパク質を水溶性にする親水性の頭部で構成されています。 ^[9]

外殻に含まれる多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、リポタンパク質を特に酸化されやすくします。しかし、リポタンパク質には成分を保護する抗酸化物質も含まれており、ビタミンEとカロテノイドはヒトのリポタンパク質に含まれる2つの主要な天然抗酸化物質です。^[10]

いくつかの研究ではビタミンCによる抗酸化療法が良好な結果を示しているが^[11]、ビタミンE療法が最も注目を集めている。いくつかの良好な結果もあるが^[12] 、最近の研究では抗酸化療法が冠動脈疾患のリスクがある患者の死亡率に有益ではないことが示された。^[13]

高コレステロール血症に焦点を当てた脂質仮説の初期段階では、食事からのコレステロール摂取量をコントロールすることで冠動脈疾患による死亡率を低下させることができるという示唆が生まれました。食事中のコレステロールの増加は総コレステロール (TC) と LDL コレステロール (LDL-C) の両方の増加につながりますが、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) のレベルも上昇し、LDL-C 増加の影響を相殺することが研究で実証されています。食事中のコレステロールと冠動脈疾患による死亡リスクとの相関関係を調べた疫学研究では、さまざまな結果が得られています。^[14]

最近の研究では、食事中の飽和脂肪酸（SFA）と多価不飽和脂肪酸（PUFA）の比率に重点が置かれています。SFAの摂取はヒトのTCを上昇させ、PUFAはTCを低下させることが実証されています。しかし、SFAはHDL-Cのレベルも上昇させ、TC上昇の影響を再び相殺します。個々の脂肪酸の研究では、ステアリン酸やパルミチン酸など の一部のSFAはLDL-Cレベルにほとんど影響を与えないことが示されています。ステアリン酸は、TCに比べてHDL-Cレベルの増加が大きいため、LDL/HDL比を実際に低下させます。^[14]

SFA/PUFA 比率の高さと CHD 死亡率の関係を検証するために設計された疫学研究では、さまざまな結果が出ています。最近の 2 つの研究は、このコンセンサスの欠如の例を示しています。ポーランドの研究では、共産主義崩壊後の人口の食事における SFA と PUFA の比率の低下と CHD 死亡率の低下との相関関係が示されました。 ^[15]しかし、ほぼ同じ期間を対象としたスウェーデンの大規模人口研究では、脂肪摂取と CHD の間に関連性は見られませんでした。^[16]

食事中のSFAとPUFAの比率とTCレベルを関連付けた初期の研究により、米国心臓協会（AHA）は、乳製品や肉製品に含まれる飽和脂肪を「トウモロコシ、綿実、大豆」由来の天然植物油に含まれる多価不飽和脂肪に置き換えることを推奨する食事ガイドラインを公布しました。1961年にJournal Circulationに掲載されたこの最初の一連の推奨事項は、部分水素添加植物油、つまり マーガリンや植物性ショートニングを含む製品の使用を具体的に認可しました。^[17]有効性に関する議論の余地のない疫学的証拠がないにもかかわらず、これらの最初のガイドラインは米国の医療界で広く受け入れられました。

飽和動物性脂肪を部分水素添加植物油に置き換えるという提案は、後述する反応を引き起こしました。しかし、AHAの食事ガイドラインは最初の報告書以来、数回の改訂を経てきたことに留意することが重要です。最新（2006年）のガイドラインでは、依然として飽和脂肪の摂取を減らすことを推奨していますが、多価不飽和脂肪への切り替えは推奨されていません。さらに、ガイドラインでは、部分水素添加脂肪の摂取を最小限に抑え、オメガ3脂肪酸が豊富な魚やその他の摂取源の摂取を増やすことを推奨しています。^[18]したがって、AHAの立場は現在、批判者の立場にかなり近づいています。

AHA の食事ガイドラインに対する批判者は、米国における冠動脈疾患の発生率は 1910 年からの 60 年間で著しく増加したと指摘しています。同じ期間に、飽和脂肪の消費量は減少しましたが、加工植物油の消費量は 400% 以上増加しました。^[19]（今世紀初頭に冠動脈疾患の発生率が大幅に増加したという主張を裏付ける証拠の多くは逸話的なものです。1950 年から 1980 年までの統計によると、米国の冠動脈疾患による死亡率は他のほとんどの国よりもはるかに高かったものの、1966 年以降はゆっくりと減少し始めました（英国の死亡率は当初米国よりもはるかに低かったものの、この期間中継続的に増加しました）。これらは死亡率の数字であり、米国の下降傾向は生存率の向上を反映している可能性があり、発生率の減少を反映しているわけではありません。^[20]）

この観察により、一部の批評家はAHAのガイドラインを覆しました。彼らは、動物性脂肪には天然の抗酸化物質が含まれていることを理由に、食事中のSFAの利点を強調する一方で、加工植物油を含む食品を避けるよう人々に勧めています。彼らは食事中のPUFAの有害な影響に焦点を当てており、（1）PUFAが酸化されやすく、フリーラジカルを形成しやすいこと、（2）より一般的な植物油（「トウモロコシ、綿実、大豆」由来のもの）に含まれるオメガ6 PUFAとオメガ3 PUFAの比率が高いこと、という2つの要因に頻繁に言及しています。彼らの考慮はCHDに限定されず、食事や加工植物油の摂取に関連する可能性のある炎症性疾患のすべてを指摘しています。^{[21]一部の批評家はコレステロール低下薬の}安全性にも疑問を呈し、CHDは食事と運動の組み合わせで管理するのが最善であると示唆しています。