シャルコー・マリー・トゥース病

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT ； / ʃɑːrˈkoʊməˈriːˈtuːθ / 、shar - KOE ma - REE TOOTH ）[ 5 ^{] [ 6 ]は、}遺伝性運動感覚神経障害（HMSN）としても知られ、脳、脊髄、および体の他の部分の間で信号を伝達する末梢神経に影響を与える遺伝性の神経疾患です。^{[ 7 ]}

これは最も一般的な遺伝性神経障害で、しびれ、チクチク感、筋力低下、筋萎縮、痛み、時間の経過とともに進行する足の変形などの感覚および運動症状を引き起こします。場合によっては、CMTは発汗やバランスなどの自動的な身体機能を制御する神経にも影響を及ぼします。症状は通常、足と脚から始まり、手と腕に広がります。症状が軽微な人もいれば、著しい身体的制限に直面する人もいます。CMTの治療法はありませんが、理学療法、整形外科用装具、手術、薬物療法などの治療は、症状を管理し、生活の質を向上させるのに役立ちます。^{[ 8 ]}

CMTは、100種類以上の遺伝子の変異によって引き起こされ、神経細胞の軸索（信号伝達を担う）とミエリン鞘（信号伝達を絶縁し加速する）の機能が阻害されます。これらの構成要素が損傷すると、神経信号伝達が遅くなったり、障害を受けたりして、筋肉の制御や感覚フィードバックに問題が生じます。この疾患は、1886年にフランスの医師ジャン＝マルタン・シャルコーとピエール・マリー、そしてイギリスの神経学者ハワード・ヘンリー・トゥースによって発見されました。^{[ 8 ]}

この疾患は最も一般的な遺伝性末梢神経障害であり、約2,500人に1人が罹患する。^{[ 9 ] [ 10 ]}

CMTの症状は小児期や青年期に現れることが多いが、成人期まで発症しない場合もある。症状の重症度や進行は、同じ家族内でも個人によって大きく異なることがある。^{[ 7 ]} 30代前半や40代になるまで症状が現れない人もいる。CMTの最も一般的な初期症状は歩行困難で、多くの場合、下肢や足の筋肉の衰弱が原因である。この筋力低下により、足首が垂れ下がり、患者は足の前部を持ち上げるのが困難になり、つまずいたり、ハイステップ歩行になったりする。時間の経過とともに、筋力の不均衡により、ハイアーチ（凹足）やハンマートゥなどの特徴的な足の変形が生じる可能性がある。 ^{[ 7 ]}

病気が進行すると、筋力低下は手や前腕にも広がり、シャツのボタンを留めたり字を書いたりといった細かい運動技能を必要とする作業が難しくなります。運動症状に加えて、CMT患者の多くは足、脚、手、腕の感覚が徐々に失われていきます。この感覚喪失は、痛み、温度、触覚を感じる能力に影響を与え、特に暗い場所ではバランスの問題を引き起こす可能性があります。^{[ 8 ]}

症状や病気の進行は様々です。歯ぎしりや斜視はよく見られますが、患者自身は気づかないことが多いです。呼吸、聴覚、視覚、首や肩の筋肉に影響が出る場合もあります。脊柱側弯症はよく見られ、猫背や身長の低下を引き起こします。股関節の変形も起こり得ます。胃腸障害はCMTの一部となることがあり^{[ 11 ] [ 12 ]} 、咀嚼、嚥下、発話（声帯の萎縮による）もその一つです^{[ 13 ]}。筋肉が衰えると振戦が生じることもあります。妊娠や深刻な精神的ストレスはCMTを悪化させることが知られています。CMT患者は、二次的な怪我からの回復時など、長期間の不動状態を避ける必要があります。長期間の運動制限はCMTの症状を著しく悪化させる可能性があるからです^{[ 14 ] 。}

痛みはシャルコー・マリー・トゥース病患者によく見られる症状で、姿勢異常、骨格変形、筋肉疲労、痙攣などが原因で起こることが多い。この痛みは通常、理学療法、整形外科的介入、矯正器具や補助器具の使用を組み合わせることで管理できる。これらの方法で十分な緩和が得られない場合は、不快感を軽減し生活の質を向上させるために鎮痛薬が必要になることがある。^{[ 15 ]}

この病気は通常ゆっくりと進行し、生命を脅かすものではありませんが、障害の程度は人によって異なります。軽度の症状で比較的普通の生活を送れる人もいれば、合併症を管理するために整形外科用装具、理学療法、あるいは手術が必要になる人もいます。^{[ 7 ]}

症状や重症度のばらつきは、その疾患を引き起こす特定の遺伝子変異によって影響を受ける。一部の遺伝子はCMTの早期発症やより重症な形態に関連しているが、他の遺伝子はより軽症で進行が遅い形態をもたらす。さらに、同じ遺伝子が関与している場合でも、症状は個人によって異なることがある。^{[ 8 ]}

神経因性疼痛はシャルコー・マリー・トゥース病の既知の症状ですが、その存在と重症度は個人によって大きく異なり、すべての患者が痛みを経験するわけではありません。一部の患者では、中等度から重度の痛みとなり、日常生活や生活の質に著しく支障をきたすことがあります。CMTで経験する痛みは、帯状疱疹後神経痛や複合性局所疼痛症候群など、他の形態の末梢神経障害で観察される痛みと性質が似ていることがよくあります。この症状に対処するには、通常、薬物療法、理学療法、不快感を管理および軽減するためのその他の支援戦略を含む個別化された治療計画が必要です。^{[ 16 ]}

シャルコー・マリー・トゥース病1A型（CMT1A）では、遠位筋の筋力低下や萎縮といった典型的な症状に加え、特にふくらはぎなどの脚の筋肉の軽度の肥大や肥大がみられることもある。^{[ 17 ]}しかし、この筋肉の肥大は、実際の筋肉の成長ではなく、脂肪組織の浸潤による偽性肥大であることが多い。^{[ 18 ]}

この肥大型のCMTは、筋肉が直接肥大することによって引き起こされるのではなく、脂肪組織が脚の筋肉に入り込むことによる脚の偽肥大によって引き起こされます。 ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、末梢神経内の重要なタンパク質を破壊する遺伝子変異によって主に引き起こされる遺伝性の神経疾患です。これらの変異は、末梢ミエリンタンパク質22（PMP22）、ミエリンタンパク質ゼロ（P0/MPZ）、コネキシン32（Cx32/GJB1）、ペリアキシン（PRX）など、ミエリン鞘の構造と機能に不可欠なタンパク質に主に影響を与え、脱髄を引き起こします。さらに、神経フィラメント軽鎖（NF-L）、ダイナミン2（DNM2）、ガングリオシド誘導分化関連タンパク質1（GDAP1）、ミトフシン2（MFN2）など、軸索の完全性に関わるタンパク質の変異も、軸索型のCMTを引き起こす可能性があります。シュワン細胞（ミエリンを産生する細胞）と軸索は密接に相互作用しているため、シュワン細胞に影響を与える変異はしばしば二次的な軸索変性を引き起こし、疾患の進行をさらに複雑化させる。最終的に、CMTの病因は、タンパク質合成、選別、細胞内輸送、タンパク質分解、ミトコンドリア機能などの必須の細胞プロセスの障害を伴い、この疾患の根底にある複雑な分子メカニズムを浮き彫りにする。^{[ 22 ]}

X連鎖性シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX）のような一部の病型では、GJB1遺伝子の変異によりシュワン細胞内のギャップ結合に機能不全が生じ、神経信号伝達がさらに障害される。^{[ 25 ]}

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は遺伝的に多様な疾患であり、多くの異なる遺伝子の変異によって引き起こされる可能性がある。^{[ 26 ]}

現在までに、数十の遺伝子がさまざまな形態のCMTに関連付けられており、その分子基盤の複雑さを反映している。その結果、CMTは、遺伝パターンと主要な欠陥がミエリン鞘または軸索のどちらに影響するかに基づいて、CMT1、CMT2、CMT4、CMTX、中間型などのいくつかの主要なタイプに分類される。CMT1は脱髄を伴い、PMP22遺伝子の重複が主な原因である一方、CMT2は主に軸索であり、MFN2やNEFLなどの遺伝子の変異と頻繁に関連している。CMTXやCMT4のようなX連鎖型および常染色体劣性型も認識されており、より重篤な症状や早期発症の症状と関連していることが多い。^{[ 26 ] [ 27 ]}

各タイプはさらにサブタイプに細分化され、変異した特定の遺伝子によって定義されます。この遺伝子分類は、診断、予後、そして潜在的には標的療法の開発に役立ちます。^{[ 27 ]}

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、神経伝導検査、神経生検、遺伝子検査という3つの主要な方法を組み合わせて診断されます。神経伝導検査は、神経を伝わる電気信号の速度を評価するもので、神経生検は、神経組織の小さなサンプルを検査するものです。遺伝子検査は、この疾患に関連する特定の既知の変異を特定することで、CMTを確定的に診断できますが、現在、CMTのすべての遺伝子マーカーがわかっているわけではありません。CMTの初期症状には、足首下垂などの下肢の筋力低下や、ハイアーチやハンマートゥなどの足の変形が含まれることがよくあります。しかし、これらの症状だけでは診断に必要な情報は十分ではありません。CMTの兆候が見られる人は、さらなる評価と治療のために神経内科医またはリハビリテーション医学専門医に紹介されるべきです。身体診察では、医師は、患者に踵で歩くように指示したり、脚に加えた圧力に抵抗するように指示したりするなどして筋力を評価したり、感覚障害や膝蓋腱反射などの深部腱反射の低下を確認したりすることがあります。 CMTは遺伝性の疾患であるため、詳細な家族歴も重要です。家族歴がないからといってCMTを除外できるわけではありませんが、糖尿病、毒素への曝露、特定の薬剤など、他の神経障害の原因と区別するのに役立ちます。^{[ 25 ]}

CMTの治療法はありませんが、症状を管理することで生活の質を維持することができます。病気の進行を変えることができる治療法は証明されていませんが、理学療法や作業療法は筋力、柔軟性、可動性を維持するのに役立ちます。^{[ 8 ]}

足首装具（AFO）などの整形外科用器具は、足首下垂を矯正し歩行を改善するためによく使用されます。場合によっては、安定性を高めるために、つま先をまっすぐにしたり、土踏まずを下げたり、関節を固定したりするために外科的介入が必要になることがあります。疼痛管理には、理学療法、補助器具、または神経因性疼痛に対する薬物療法が含まれる場合があります。^{[ 40 ]}ガバペンチンとプレガバリンを含む薬剤は、神経因性疼痛に使用されることがあります。NSAIDとSSRIは、CMTによって引き起こされる骨格変形に関連する非神経因性疼痛にも使用されます。患者に対するトレッドミル訓練は、時間の経過とともに歩行障害とバランス障害に関連する症状を改善することが特に示されています。^{[ 41 ]}筋力トレーニングとクレアチンサプリメントを組み合わせることも、弱い遠位筋を補い、CMT関連の慢性疲労を軽減するのに役立つ可能性があります。^{[ 42 ]}ビンクリスチン（化学療法剤）などの特定の薬剤は、神経に対する毒性が知られているため、CMT患者には完全に避けるべきである。^{[ 43 ]}病気の進行に合わせてケアを調整するためには、医療提供者による定期的なフォローアップが不可欠である。^{[ 40 ]}

ジャン＝マルタン・シャルコー

ピエール・マリー

ハワード・ヘンリー・トゥース

シャルコー・マリー・トゥース病は、1886年に3人の科学者、ジャン＝マルタン・シャルコー（1825～1893）^{[ 44 ]}と彼の助手ピエール・マリー（1853～1940） ^{[ 44 ]}、そしてイギリスの医師ハワード・ヘンリー・トゥース（1856～1925）^{[ 45 ]}によって初めて発見されました。シャルコーとマリーは、「進行性筋萎縮症の特殊な形態について」と題された最初の論文の中で、同様の症例が以前に医学文献で発表されていたことを認めています。^{[ 46 ]}

彼らの研究結果は、徐々に進行する筋萎縮と四肢の感覚低下を特徴とする遺伝性神経障害を記述した。この重要な発見は、CMTを筋ジストロフィーなどの他の神経筋疾患と区別する、独立した臨床的実体として確立するのに役立った。長年にわたり、神経遺伝学の進歩により、この疾患の原因となるさまざまな遺伝子変異が特定され、その病因と分類に関する理解が大幅に向上した。^{[ 47 ]}

シャルコーはまた、この病気に関する以前の記述は客観的でも徹底的でもなかったと指摘した。以前の記述のほとんどは、CMTが遺伝性であると述べているだけであった。そのため、シャルコーは、この病気が当然受けるべき注目を集めるように、包括的な記述を提供することが不可欠であると感じた。^{[ 46 ]}

2010年、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、全ゲノムシーケンスを用いて個々の患者における正確な遺伝的原因が特定された最初の疾患の1つとなった。この画期的な発見は、シャルコー・マリー・トゥース協会（CMTA）に所属する科学者によってなされた。解析により、すでにCMTとの関連が知られているSH3TC2遺伝子に2つの変異が明らかになった。遺伝パターンをよりよく理解するために、研究者らは、罹患した個人のゲノムを、患者の両親と7人の兄弟姉妹（病気を患っている者とそうでない者）のゲノムと比較した。両親はともにSH3TC2遺伝子の正常コピーと変異コピーを1つずつ保有しており、軽度または無症状であった。しかし、遺伝子の変異コピーを2つ受け継いだ子供は、この疾患の完全な臨床的特徴を示した。^{[ 48 ]}

• アメリカのカントリーミュージック歌手、アラン・ジャクソン。ジャクソンは50代前半で確定診断を受けた。^{[ 49 ]}
• アメリカの女優ジュリー・ニューマー。彼女は1960年代のテレビドラマ「バットマン」で初代キャットウーマンを演じた。^{[ 50 ]}
• アメリカのパラリンピック自転車競技選手、アンソニー・ザーン。彼は2008年の北京パラリンピックで銅メダルを獲得した。^{[ 51 ]}
• 英国の文化・障害学の学者であるジョージ・マッケイ教授。著書には『Shakin' All Over: Popular Music and Disability』（2014年）などがある。^{[ 52 ]}
• アメリカのパラリンピック水泳選手ジャマル・ヒル、東京2021パラリンピック競技大会銅メダリスト。^{[ 53 ]}
• アメリカの女優イザベル・テートは、2025年にこの病気の珍しい変異型で亡くなったと報じられた。^{[ 54 ]}
• アイルランドのパラリンピック自転車競技選手、イーガン・クリフォード。^{[ 55 ]}
• アメリカの映画監督兼劇作家のクリスタル・R・エメリー。2010年のドキュメンタリー映画『アメリカで最も恐ろしい病気』の監督として知られている。^{[ 56 ] [ 57 ]}

• シャルコー・マリー・トゥース病の分類
• クリスティーナの世界– アンドリュー・ワイエスによる1948年の絵画 
• 遺伝性運動感覚神経障害
• 遺伝性運動神経障害
• 低コピー反復配列
• 掌蹠角化症および痙性対麻痺

• ウィキメディア・コモンズにあるシャルコー・マリー・トゥース病関連のメディア