細胞療法

細胞療法（細胞療法、細胞移植、細胞療法とも呼ばれる）は、生存細胞を患者に注入、移植、または埋め込むことで薬効を発揮させる療法であり、 ^[1]例えば、免疫療法の過程で細胞性免疫を介して癌細胞と戦う能力のあるT細胞を移植したり、幹細胞を移植して病変組織を再生させたりします。

細胞療法は、科学者が病気の予防と治療を目的として動物由来の材料を注入する実験を行った19世紀に始まりました。^[2]このような試みは効果を生みませんでしたが、20世紀半ばにさらなる研究が行われ、移植された臓器の拒絶反応を防ぐためにヒト細胞を使用できることがわかり、やがて骨髄移植が成功し、病気、感染症、放射線治療、化学療法後に骨髄が弱くなった患者の治療で一般的な方法となりました。^[3]しかし、ここ数十年で、幹細胞と細胞移植は、さまざまな病気、特に変性疾患や免疫原性疾患に対する潜在的な新しい治療戦略として研究者から大きな関心を集めています。

細胞療法とは、細胞材料を患者に注入または移植する療法と定義できます。^[1]細胞療法の起源は、おそらく19世紀に遡ります。シャルル・エドゥアール・ブラウン・セカール(1817–1894) が老化の影響を阻止しようと動物の精巣抽出物を注入したのです。^[2] 1931年、細胞療法の発明者と呼ばれているポール・ニーハンス(1882–1971) は、子牛の胚から採取した材料を注入して患者を治療しようとしました。 ^[1]ニーハンスは、この技術を使って多くのガン患者を治療したと主張しましたが、彼の主張は研究によって検証されたことはありません。^[1]

1953年、研究者らは、実験動物にドナー動物の細胞を事前に接種することで、臓器移植を拒絶しないようにできることを発見しました。1968年にはミネソタ州で、初めてヒトの骨髄移植が成功しました。^[3]最近の研究では、治療用細胞を宿主の免疫反応から保護する手段として、細胞のカプセル化が追求されています。最近の研究には、固体だが透過性のあるシェルで囲まれたゲルコアに細胞をマイクロカプセル化する研究が含まれています。^[4]

骨髄移植は、最も一般的で確立した細胞移植療法です。骨髄移植の成功例の最初の記録は、1956年にE・ドナル・トーマス博士によって、双子のきょうだいの骨髄を用いて白血病患者を治療したときに遡ります。^{[5]一般的に、}急性骨髄性白血病（AML）に対する化学療法や放射線療法の後など、骨髄が損傷または破壊された患者の場合、骨髄由来細胞を患者の血流に注入することができます。ここで、注入された細胞は影響を受けた骨髄に定着し、統合、増殖し、造血などの生物学的機能を回復または再構築することができます。米国では、毎年推定18,000人の患者が命を救う可能性のある骨髄移植を必要としています。^[6]長い間、骨髄移植は細胞移植の唯一の臨床的に適用可能な方法でしたが、1990年代以降、細胞療法は幅広い病状や障害に対して研究されてきました。細胞療法は、治療効果を実現するための新しいアプローチを提供しました。以前は、医薬品は患者自身の細胞を誘導して誘導することによってのみ効果を発揮することができました。しかし、多くの疾患や障害では、細胞は老化、血液供給の制限（虚血）、炎症、または単に細胞数の減少によって損なわれています。細胞療法は、以前に損なわれたり劣化したりした組織や臓器の構造を修復するために、新しく活性な細胞を導入することをサポートする新しい戦略を提供します。そのため、最近では細胞療法がヒトの病気の治療における重要な分野として認識されており、^[7]関節軟骨、^[8]脳組織、^[9]脊椎、^[10]心臓、^[11]癌、^[12]などでの研究が進行中です。その結果、戦略としての細胞療法は商業団体による多額の投資を集めており、将来の成長の大きな見通しを示唆しています。^{[13] [14]}

2021年、アタラバイオセラピューティクスは、世界の規制当局（EMA）による審査を受けた初の同種T細胞療法企業となった。

細胞療法は、複数の臓器における多くの臨床適応症を対象としており、細胞送達の方法は複数あります。したがって、治療に関与する特定の作用機序は多岐にわたります。ただし、細胞が治療効果を促進する主な原理は 2 つあります。

1. 幹細胞、前駆細胞、成熟細胞の移植、分化、および損傷組織の長期的置換。このパラダイムでは、多能性細胞または単能性細胞が、研究室で、または損傷部位に到達した後に（局所投与または全身投与により）特定の細胞型に分化します。その後、これらの細胞は損傷部位に統合され、損傷した組織を置き換え、臓器または組織の機能改善を促進します。この例としては、心筋梗塞後の心筋細胞の置き換え、^{[15] [16]}虚血性四肢疾患における血管新生の促進、 ^[17]椎間板変性における軟骨マトリックスの生成のための細胞の使用が挙げられます。^{[18] [19]}
2. 可溶性因子（サイトカイン、ケモカイン、成長因子など）を放出する能力を持つ細胞は、傍分泌または内分泌的に作用します。これらの因子は、局所（幹細胞）を誘導したり、細胞を移植部位に移動させたりすることで、臓器または領域の自己治癒を促進します。初期の細胞継代は、後期の継代よりも効率的な傍分泌活動であることが示されています。^{[20] [21]}送達された細胞（局所または全身投与による）は、比較的短期間（数日から数週間）生存し、その後死滅します。これには、関連する治療因子を自然に分泌する細胞、または細胞が大量の特定の分子を放出する原因となるエピジェネティックな変化や遺伝子工学を受ける細胞が含まれます。この例としては、血管新生、抗炎症、抗アポトーシスを促進する因子を分泌する細胞などがあります。^{[22] [23] [24]}この作用機序は、末梢動脈疾患や動静脈アクセス合併症の治療に接着性間質細胞または成熟内皮細胞を使用するプルリステムやパーヴァシスなどの企業によって提案されている。^{[25] [26]}

同種細胞療法では、ドナーと細胞のレシピエントは別人です。^[27]医薬品製造において、同種細胞療法は、他に例のない同種細胞療法が「既製」製品の基礎となるため、有望です。^[28]クローン病^[29]やさまざまな血管疾患などの治療にこのような製品を開発しようとする研究があります。^[30]

自家細胞療法では、患者自身の組織に由来する細胞が移植される。骨髄、脂肪組織、または末梢血から間質細胞を採取し、損傷またはストレスを受けた部位に移植する複数の臨床試験が進行中であり、例えば軟骨^[31]および筋肉^[32]の修復について積極的に研究されている。また、病変組織から成熟細胞を分離し、後で同じ組織または隣接組織に再移植することも可能であり、臨床試験で椎間板の再ヘルニアまたは隣接椎間板疾患を予防する戦略として評価されている。[ 33 ] ^{[ 34]}自家戦略の利点は、免疫原性反応または移植片拒絶反応の懸念が限られていることである。しかし、自家戦略は患者ごとに処理する必要があるためコストがかかることが多く、品質管理された大規模なバッチを作成するという選択肢を妨げる。さらに、自己移植戦略では、ドナー（つまり患者）に大きく依存するため、移植前に製品の品質と有効性をテストすることが一般的にできません。ドナーとして機能する患者が病気にかかっている場合が多く、これが細胞の効力と品質に影響を与える可能性があるため、これは特に懸念されます。

異種細胞療法では、受容者は別の種の細胞を受け取ります。例えば、豚由来の細胞をヒトに移植することです。現在、異種細胞療法は主に、有効性と安全性を評価するために実験動物モデルにヒト細胞を移植するものです。^[17]しかし、将来の進歩により、ヒトへの異種細胞療法も可能になる可能性があります。^[35]

ヒト胚性幹細胞の研究は議論の的となっており、規制は国によって異なり、完全に禁止している国もあります。しかし、これらの細胞は糖尿病^[36]やパーキンソン病^{[37]の治療薬としての可能性を含む、さまざまな治療への応用の基礎として研究されています。}

神経幹細胞（NSC）は、パーキンソン病やハンチントン病などの多くの神経疾患の治療など、治療への応用の可能性について現在も研究が進められています。^[38]

MSCは免疫調節性、多能性、増殖速度が速く、これらのユニークな能力により、免疫調節療法、骨と軟骨の再生、心筋の再生、骨格と神経の障害であるハーラー症候群の治療など、幅広い治療に使用できます。^[39]

研究者らは、骨形成不全症（OI）の治療にMSCsを使用できることを実証した。Horwitzらは、ヒト白血球抗原（HLA）が一致する兄弟の骨髄（BM）細胞をOI患者に移植した。結果は、MSCsが正常な骨芽細胞に成長し、骨の発達が速くなり、骨折頻度が減少することを示している。^[40] 最近の臨床試験では、重度のOI患者の子宮内に移植された同種胎児MSCsがヒト胎児の骨に生着し、分化できることが示された。^[41]

骨と軟骨の再生に加えて、自己BM MSCsによる心筋細胞の再生も最近報告されています。心筋梗塞（MI）後のBM MSCsの導入により、損傷領域が大幅に減少し、心臓機能が改善されました。オシリスセラピューティクスによるプロキマルによる急性MIの治療の臨床試験が進行中です。また、臨床試験では、HLAが一致する兄弟からのBM MSCsを注入されたハーラー症候群患者の神経伝導速度が大幅に改善したことが明らかになりました。^[42]

骨髄または血液から得られる造血幹細胞（HSC）は、自己複製能力と、特にヒトの免疫系に関与するすべてのタイプの血液細胞への分化能力を備えた細胞です。したがって、血液および免疫疾患の治療に使用できます。ヒト骨髄移植が1957年に初めて発表されて以来、^[43] HSC療法は大きく進歩しました。その後、同系骨髄注入^[44]と同種骨髄移植^[45]が成功裏に実施されました。HSC療法は、損傷した造血細胞を再構成し、高用量化学療法後に免疫系を回復させることで、病気を治すこともできます。^[46]

造血幹細胞移植には、同系、自家、同種移植の3種類がある。^[39] 同系移植は一卵性双生児の間で行われる。自家移植では患者から直接採取した造血幹細胞を使用するため、組織不適合による合併症を回避できる。一方、同種移植ではレシピエントと遺伝的に関連がある、または関連がないドナー造血幹細胞を使用する。移植片拒絶反応や移植片対宿主病（GVHD）などの移植リスクを下げるため、同種造血幹細胞移植ではHLA遺伝子座の適合性（移植片の免疫原性を下げるための遺伝子のマッチング）を満たす必要がある。

骨髄由来HSCに加えて、臍帯血（UCB）や末梢血幹細胞（PBSC）などの代替供給源の使用が増加しています。骨髄由来HSCレシピエントと比較して、骨髄悪性腫瘍を患っていたPBSCレシピエントは、より迅速な移植とより良い全生存率を報告しました。^[47] UCBの使用では、HLA遺伝子座のマッチングはそれほど厳密ではありませんが、移植時間はより長く、移植失敗率は高くなります。^{[48] [49]}

幹細胞や前駆細胞の代わりに、増殖能力が低いか全くない分化細胞の移植が研究されています。これには、患者の体内で特定の機能を促進することができる特殊な細胞（例えば、心臓機能を修復するための心筋細胞移植^[50]や、糖尿病患者のインスリン恒常性を確立するための膵島細胞移植^{[51] ）や、特定の組織の細胞}外マトリックス産生をサポート/再生する細胞（例えば、軟骨細胞移植による椎間板修復^[10]）が含まれる傾向があります。

代替医療では、細胞療法は、病気の治療を目的として、ヒト以外の動物細胞材料を注入することと定義されています。^[1] Quackwatch は、こ​​れを「無意味」と呼んでいます。「ある種の臓器の細胞は、他の種の臓器の細胞を置き換えることはできない」こと、そして多くの深刻な副作用が報告されていることなどからです。^[52]この代替の動物ベースの細胞療法について、アメリカ癌協会は次のように言っています。「細胞療法が癌やその他の病気の治療に効果的であるという主張は、入手可能な科学的証拠によって裏付けられていません。実際には致命的である可能性があります...」^[1]

ライフサイエンス分野の中でも急成長している分野の一つであるにもかかわらず、^[53]細胞治療製品の製造は小規模バッチと労働集約的なプロセスによって大きく妨げられています。^[54]

多くのメーカーが自動化された生産方法に目を向けており、人間の関与と人的ミスのリスクを排除しています。細胞治療製造の自動化方法により、より低コストでより高品質の製品を大規模に生産できるようになりました。^[55]

バイオ医薬品企業の物流部門は、 CAR-T細胞療法や同種異系療法などの新しい細胞・遺伝子治療製品の導入により、新たな障害に直面している。細胞・遺伝子治療では、安全な取り扱いと配送を確保するために、製造業者と販売業者が同様に新しいシステムとプロセスを実装する必要がある。さらに、特にCOVID-19パンデミックのような予期せぬ事態が発生した場合、サプライチェーンの中断を防ぐために、オンデマンド在庫がますます重要になる。^[56]さらに、COVID-19パンデミックによる最近の変化と、Brexitに起因する欧州の政情不安は、細胞治療の物流チェーンにさらなる影響を及ぼしている。^[57]

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• 国際細胞療法学会 2016-01-12 アーカイブ済み ( Wayback Machineより)
• 国際幹細胞学会