炭水化物の合成

炭水化物合成は、単純な単位（単糖類）から複雑な炭水化物構造を生成する有機化学の分野です。炭水化物構造の生成には通常、単糖類またはオリゴ糖をグリコシド結合で結び付けるプロセス（グリコシル化）が含まれます。したがって、反応部位（アノマー中心）で最適な分子構造（立体選択性）と安定した結合（位置選択性）を持つグリコシド結合を構築することが重要になります。^[1]

炭水化物は、一般的に単糖類と複合炭水化物の2 つのグループに分類できます。単糖類 (「単純糖」とも呼ばれる) は、炭水化物の中で最も単純な単位です。最も一般的な単糖類は、グルコース、フルクトース、ガラクトースなどの 5 炭素化合物と 6 炭素化合物です。^[2]複合炭水化物は、グリコシド結合と呼ばれる接続を介して結合した単糖の組み合わせであり、これらの結合の生成物は、そのサイズによってさらに分類できます。2 つの単糖が結合すると、ラクトースなどの二糖が生成されます。3 〜 10 の単糖単位が結合したものは、オリゴ糖と呼ばれます。10 単糖単位より大きいものはすべて多糖類と呼ばれ、この広いカテゴリには、数百万のグルコース残基を含むことができる植物グルコースポリマーであるデンプンなどの非常に大きな分子が含まれます。^[2]

炭水化物は多くの生物系で重要な役割を果たしているため、炭水化物の合成は生化学や特定の合成化学の研究にとって非常に重要です。自然界では、単糖は植物や特定の原核生物の光合成プロセス、または動物の糖新生によって原料から生物学的に合成されます。 ^{[2 ] また、}キリアニ・フィッシャー合成など、小さなモノマーから大きな単糖を連続的に構築できる実験室プロセスも存在します。^[3]

これまでのところ、モノマーのアノマー効果の微妙な違いと炭水化物の構造の複雑さのため、一貫したオリゴ糖生産のための統一された合成戦略は存在していない。^{[4] [5]}原子経済性を保証するワンポット合成や固相合成などの容易な手順が使用されている^{[6] [4]}。しかし、これらの合成アプローチはまだ完全に制御および自動化されていないため、さらなる開発が必要である。^[6]

複合糖質は、オリゴ糖がタンパク質や脂質などの他の生体分子と共有結合して形成される生成物である。^[7]複合糖質 は、エネルギー生成から細胞シグナル伝達まで、哺乳類細胞の生物学的活動に不可欠な役割を果たしている。^{[7] [8] [9]}短いオリゴ糖構造を持つこれらの複合糖質は、複合糖質ワクチンの開発過程における特性評価と精製に重要である。^[10]したがって、制御されたサイズのオリゴ糖を作成するグリコシル前駆体のエンジニアリングの研究は、炭水化物の合成において重要である。^[要出典]

哺乳類は糖新生または複合炭水化物の分解から得られる単糖類から炭水化物の合成を開始します。 ^[11]糖新生はアラニンとα-ケトグルタル酸アミノ酸から得られるピルビン酸から始まります。 [12] このプロセスは、タンパク質をアミノ酸に代謝するためのATPコストが 高いため、グリコーゲン貯蔵が枯渇しそうになったときにのみ開始されます。[ ^{12 ]}

逆に、植物はカルビン回路を経て光の存在下でCO2とH2Oからグルコース-3-リン酸を光合成し、リン酸はすぐにグルコースに加水分解され_ます。_[ 12 ^]

複合炭水化物の消化により、グルコース分子は酵素に認識される形に再重合される。^[12]哺乳類では、グルコース分子はグリコーゲン貯蔵庫またはグリコゲニンに重合する。^[12]炭水化物の再形成は、より高いグルコース要求量を持つ細胞に容易に輸送できる形に変換するために不可欠である。^[12]

哺乳類も植物もグルコースを複合炭水化物に変換するのに同じメカニズムを使用しています。唯一の違いは、メカニズムを触媒する酵素です。哺乳類はグリコーゲンを合成するためにグリコーゲン合成酵素とグリコゲニンを必要とします。^[12]植物はデンプン合成酵素でアミロースを合成し、デンプン分岐酵素でアミロペクチンを合成します。^[12]

オリゴ糖は多様な構造を持っています。単糖の数、環のサイズ、異なるアノマー 立体化学、および分岐鎖糖の存在はすべて、オリゴ糖構造の驚くべき複雑さに貢献しています。還元オリゴ糖合成の本質は、グリコシル供与体のアノマーヒドロキシルをグリコシル受容体のアルコール性ヒドロキシル基に結合させることです。標的のアルコール性ヒドロキシル基を保護しないで受容体のヒドロキシル基を保護すると、位置化学的な制御を確実に行うことができます。さらに、さまざまな保護基、溶媒、およびグリコシル化方法などの要因が、どのアノマーが形成されるかに影響を与える可能性があります。

オリゴ糖合成における一般的な供与体は、グリコシルハライド、グリコシルアセテート、チオグリコシド、トリクロロアセトイミデート、ペンテニルグリコシド、およびグリカールである。これらの供与体のうち、グリコシルハライドは古典的な供与体であり、グリコシル化反応の発展に歴史的な役割を果たした。チオグリコシドおよびトリクロロアセトイミデート供与体は、現代のグリコシル化方法で他のものよりも多く使用されている。トリクロロアセトイミデート法に関して言えば、利点の1つは、活性化プロセスで重金属試薬を導入する必要がないことである。さらに、異なる塩基を使用することで、選択的に異なるアノマー構成をもたらすことができる。（図2）チオグリコシドに関しては、最大の強みは、ほとんどの活性化プロセスの後も存続できるため、アノマー中心を一時的に保護できることである。^[13]さらに、NIS / AgOTf、NIS / TfOH、IDCP（ヨウ素ジコリジン過塩素酸塩）、ヨウ素、およびPh ₂ SO / Tf ₂ Oなどのさまざまな活性化方法を使用できます。さらに、1,2-トランスグリコシド結合の調製では、反応混合物が十分に酸性であるため、チオグリコシドとイミデートを使用するとオルトエステル副産物の転位を促進することができます。

アクセプターの構造は、グリコシル化の速度と立体選択性に重要な役割を果たします。一般に、保護されていないヒドロキシル基は、かさばった保護基の間にあると反応性が低くなります。これが、ピラノシドの OH-4 のヒドロキシル基が非反応性である理由です。OH -4 が環酸素に対して反ペリプラナーである場合、超共役が関与し、これも反応性を低下させる可能性があります。(図 3) さらに、アシル保護基は、その電子吸引能力のために、アルキル保護基と比較してアクセプターの反応性を低下させる可能性があります。N-アセチルグルコサミン誘導体の OH-4 のヒドロキシル基は特に非反応性です。^[14]

グリコシド結合は、グリコシル供与体とグリコシル受容体から形成されます。グリコシド結合には、1, 2-トランス-α、1, 2-トランス-β、1, 2-シス-α、および 1, 2-シス-βの 4 種類があります。1, 2-トランスグリコシド結合は、2-O-アシル化グリコシル供与体 (隣接基関与) を使用することで簡単に実現できます。オルトエステル中間体の蓄積を防ぐには、グリコシル化条件を弱酸性にする必要があります。

単糖類を結合する際、オリゴ糖はグリコシル単位を連続的に結合するために還元性である必要があります。単糖類は、本質的にはアノマー効果によりα結合を好みますが^[1]、α結合を持つ二糖類は非還元性であるため、単糖類の結合が不活性化されます。^[15]グリコシル化のプロセスを連続的かつ自動化するために、グリコシド結合はベータを維持し、より多くのグリコシル基との結合に対して構造を開いたままにする必要があります。

1, 2-シス-β-グリコシド結合を立体選択的に調製するのはやや困難です。通常、O-2 位に非関与基がある場合、1, 2-シス-β-結合は、歴史的に重要なハロゲン化物イオン法を使用するか、非極性溶媒中で 2-O-アルキル化グリコシル供与体（一般的にはチオグリコシドまたはトリクロロアセトイミデート）を使用することで達成できます。^{[引用が必要]}

1990 年代初頭、β マンノシド結合はアマチュアが試みるには難しすぎると考えられていました。しかし、David Crichが導入した方法(図 4) では、4,6-ベンジリデン保護が前提条件で、アノマー α トリフラートが重要な中間体であるため、この問題は基本的に解決されています。同時に開発された、より時間のかかる分子内アグリコン送達(IAD) アプローチ^[16]は、あまり使用されていませんが、それでも立体特異的な代替手段です。

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