化学的グリコシル化

化学的グリコシル化反応は、グリコシル供与体とグリコシル受容体とのカップリングによってグリコシドを形成する反応である。^{[1] [2] [3]}供与体と受容体の両方が糖である場合、生成物は オリゴ糖である。反応には適切な活性化試薬による活性化が必要である。反応では、グリコシル供与体のアノマー位に新しい立体中心が形成されるため、生成物の混合物が生じることが多い。グリコシド結合の形成により、生物学的プロセスや病因において重要な役割を果たす可能性のある複雑な多糖類の合成が可能になるため、これらの分子の合成類似体があれば、その生物学的重要性に関するさらなる研究が可能となる。

グリコシル化反応は、適切な反応条件下での活性剤を用いた開始によるグリコシル供与体とグリコシル受容体のカップリングを伴います。

• グリコシル供与体は、アノマー位に適切な脱離基を持つ糖です。この基は、反応条件下で活性化され、オキソカルベニウムの形成によって脱離し、求電子性のアノマー炭素を残します。
• グリコシル受容体は、反応中に形成されるオキソカルベニウムイオンの炭素を攻撃し、グリコシド結合の形成を可能にする、保護されていない求核性 ヒドロキシル基を持つ糖です。

活性剤は一般にルイス酸であり、アノマー位の脱離基を脱離させてオキソカルベニウムイオンの形成をもたらします。

グリコシド結合の形成により、新しい立体中心が形成されるため、生成物の混合物が生じることが予想されます。形成される結合は、アキシャルまたはエクアトリアル（グルコースに関して α または β）のいずれかです。これをよりよく理解するには、グリコシル化反応のメカニズムを考慮する必要があります。

グリコシル化反応の立体化学的結果は、グリコシル供与体の 2 番目の位置で使用される保護基の種類によって影響を受ける場合があります。関与する基 (通常はカルボキシル基が存在する基) は、主に β-グリコシドの形成をもたらします。一方、関与しない基 (通常はカルボキシル基を持たない基) は、多くの場合 α-グリコシドを形成します。

以下では、位置 2 にアセチル保護基があると、環の底面への攻撃をブロックするアセトキソニウムイオン中間体の形成が可能になり、主に β-グリコシドの形成が可能になることがわかります。

あるいは、位置 2 に関与する基が存在しない場合は、下面または上面からの攻撃が可能になります。α-グリコシド生成物はアノマー効果によって優先されるため、通常は α-グリコシドが優勢になります。

グリコシル供与体またはグリコシル受容体のいずれかの異なる保護基^{[4] [5]}は、グリコシル化反応の反応性と収率に影響を与える可能性があります。通常、アセチル基やベンゾイル基などの電子吸引基は、供与体/受容体の反応性を低下させることがわかっているため、「非武装化」基と呼ばれます。 ベンジル基などの電子供与基は、供与体/受容体の反応性を高めることがわかっているため、「武装化」基と呼ばれます。

グリコシルヨウ化物は、1901年にケーニッヒスとクノールによってグリコシル化反応に使用するために初めて導入されました^{[6] [7]が、合成に使用するには反応性が高すぎると考えられていました。最近、いくつかの研究グループがこれらの供与体が独特の反応特性を持ち、反応時間、効率、}立体化学に関して他のグリコシル塩化物や臭化物とは異なる可能性があることを示しました。^{[8] [9] [10] [11]グリコシルヨウ化物はさまざまな条件下で生成できますが、注目すべき方法の1つは、1-} O -アセチルピラノシドとTMSIの反応です。 ^[12]

ヨウ化物供与体は通常、塩基性条件下で活性化され、良好な選択性でβ-グリコシドを与える。テトラブチルアンモニウムヨウ化物（TBAI）などのテトラアルキルアンモニウムヨウ化物塩の使用は、α-グリコシルハライドからβ-グリコシルハライドへのin situ アノマー化を可能にし、良好な選択性でα-グリコシドを与える。^{[13] [14] [15] [16]}

チオグリコシドは1909年にフィッシャー^[17]によって初めて報告され、それ以来、研究が続けられ、その製造方法のための数多くのプロトコルが開発されてきました。チオグリコシドを使用する利点は、保護基の操作を可能にする幅広い反応条件下での安定性です。さらに、チオグリコシドはアノマー位で一時的な保護基として作用するため、チオグリコシドはグリコシル供与体としてもグリコシル受容体としても有用です。^[13] チオグリコシドは通常、過アセチル化糖をBF
₃•Oet
₂および適切なチオール。^{[18] [19] [20]}

グリコシル化反応において供与体として使用されるチオグリコシドは、NIS/AgOTfを用いた場合など、幅広い条件下で活性化することができる。^[21]

トリクロロアセトイミデートは1980年にシュミットによって初めて導入され、研究され^{[22] [23]}、それ以来グリコシド合成に非常に人気が高まっています。トリクロロアセトイミデートの使用は、形成の容易さ、反応性、立体化学的結果など、多くの利点を提供します。^[13] O-グリコシルトリクロロアセトイミデートは、トリクロロアセトニトリル（Cl
₃CCNを塩基性条件下で遊離アノマーヒドロキシル基に結合させる。

トリクロロアセトイミデートを用いたグリコシル化反応の典型的な活性化基はBFである。
₃•Oet
₂またはTMSOTf。^[24]

反応混合物のカラムクロマトグラフィーによる精製は、トリクロロアセトアミド副産物のために困難な場合があります。しかし、クロマトグラフィーの前に分液漏斗で1M NaOH溶液で有機層を洗浄することで、この問題を解決できます。この手順の間、アセチル保護基は安定していることがわかりました。^[25]

以下は、一連のグリコシル化反応によって得られた注目すべきターゲットのいくつかの例です。

• グリコシル化
• グリコシルトランスフェラーゼ
• 糖鎖ランダム化
• 糖化
• 炭水化物の化学
• オリゴ糖
• 炭水化物

• Brito-Arias, Marco (2022).グリコシドの合成と特性評価（第3版）。Springer. doi :10.1007/978-3-030-97854-9. ISBN 978-3-030-97854-9. S2CID  248302952。