クリックβ-マンノシル化

有機化学におけるCrich β-マンノシル化は、炭水化物合成において1,2-シス-グリコシド結合を生成するために使用される合成戦略です。このタイプの結合は一般に作成が非常に難しく、Crich β-マンノシル化などの特定の方法はこれらの問題を克服するために使用されます。この技術は、開発者であるDavid Crich 教授にちなんで名付けられました。

背景

複雑なオリゴ糖を合成するには、簡便な化学的グリコシル化プロトコルの開発が不可欠です。多種多様なグリコシド結合の中でも、多くの生物学的に重要な複合糖質やオリゴ糖に存在する1,2-シス-β-グリコシドは、おそらく最も合成が難しいものの1つです。^[1] β-マンノース結合の構築における課題は、いくつかのレビューで詳しく説明されています。^[2]^[3]現在までに、いくつかの研究室がこれらの合成のハードルを克服するための効率的な方法を考案し、さまざまな程度の成功を収めています。これらの優れたアプローチのうち、Crichと同僚によって開発された高度に立体選択的なβ-マンノシル化プロトコルは、β-マンノシド合成における画期的な成果として実現されました。^[4]^[5]^[6]この戦略は、DTBMP（2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン）を塩基として用いて、α-マンノシルスルホキシド1をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Tf _{2 O）で最初に活性化し、続いてグリコシル受容体（HOR}³）の求核置換反応により、1,2-シス-β-グリコシド2を良好な収率と選択性で得るというものである（図1）。

メカニズム研究

この反応の機構の詳細は、Crichの研究室で広範囲に研究されてきた。^[7]^[8]低温^1H、^13C、および^19F NMR分光法による調査により、1から誘導されたアノマートリフラート3が中間グリコシル供与体であることが明らかになった。さらに、グリコシド結合形成反応（ 3 → 2 ）の機構は、速度論的同位体効果（KIE）の測定とNMR分光法によって徹底的に調べられた。その結果、KIEの大きさは、 3からのトリフラートの置換が、アノマー位での顕著なオキサカルベニウムイオン特性の発達を伴って進行したことを示した。これは、（１）一過性接触イオン対（CIP）4または溶媒分離イオン対（SSIP）5のいずれかの媒介を伴う解離機構、または（２）機構的に異なる遷移状態7 （図２）のいずれかによって合理化される可能性がある。

中間体 CIP 4の場合、トリフラートアニオンは、ちょうど離れた面と密接に関連しているため、その面を求核攻撃から保護します。最初の CIP と平衡状態にある別の中間体 SSIP 5の場合、アノマー中心はどちらの面からでも入ってくるアルコールによって攻撃される可能性があり、β-マンノシド2と不要な α-アノマー6が生成されます。この線に沿って、アノマー炭素での再混成に対してピラノシドを強化するのに役立つ 4,6- O -ベンジリデン保護基の存在は、平衡を共有結合トリフラートの方にシフトさせ、α-グリコシドの形成を減らすのに不可欠です。さらに、NMR 分光法で観察された唯一の中間体は共有結合トリフラート3であり、 3、 CIP 4、および SSIP 5セット間の平衡の完全なセットは、 3に非常に大きく偏っていることを示しています。

反応範囲

Crichのβ-マンノシル化の代表的な例を図3に示す。[ ^9]この方法を用いると、第一級、第二級、第三級アルコール（9、12、13）のすべてが、収率と選択性の点で効果的にグリコシル受容体として機能することは注目に値する。最近のバージョンでは、立体障害のあるグリコシドを調製するためにチオグリコシド14とその類似体のβ-マンノシル化が検討され、PhSOTf（または他の新しく開発された硫黄型酸化剤^[10]^{[11] ）が}14からグリコシルトリフラートをその場で生成するための便利な試薬として機能し、反応を促進した。

固相合成

同じ研究室では、Crichのプロトコルに基づくポリマー支持によるβ-マンノシドの合成も研究されている。^[12]図4に示すように、まずジオール17をポリスチリルボロン酸（ 18）と反応させて結合したドナー19を得る。ここで、4,6- O-フェニルボロネートはねじれ解除保護基として機能した。これにより、チオグリコシド19の活性化が容易に達成され、アクセプターアルコールとのカップリング反応がスムーズに進行して、結合したβ-マンノシド20が得られた。樹脂から余分な試薬と副産物を除去した後、20を水性アセトンで処理して4,6-ジオール21を放出した。全体として、これはβ-マンノシドの固相合成のための強力な方法であり、さらに拡張される可能性を秘めていることが確立された。

参照

参考文献

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