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3- O-メチルドパ（3-OMD ）は、パーキンソン病の治療に使用される薬剤であるL-ドーパの最も重要な代謝産物の1つです。
3-O-メチルドパは、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼという酵素によるL-DOPAのメチル化によって生成されます。この酵素反応に必要な補因子はS-アデノシルメチオニン（SAM）です。その半減期（約15時間）は、約1時間であるL -DOPAの半減期よりも長くなっています。[ 1 ]これは、パーキンソン病患者など、慢性的にL -DOPA療法を受けている患者の血漿や脳に蓄積されることを意味します。
3-OMDは、 L-DOPAを服用しているパーキンソン病患者の血漿および脳脊髄液中でしばしば上昇します。 [ 2 ]また、 AADC欠損症の患者でも血清レベルが上昇するため、この疾患のスクリーニングに有用なマーカーとなります。[ 3 ]
最近の研究[ 4 ]は、3-OMDがL -DOPAの慢性治療に何らかの影響を与えることを示唆している。それに関する証拠はいくつかある。
パーキンソン病の最も一般的で重要な治療法はL-ドーパであり、病気の進行段階に関わらずすべての患者に使用されます。L-ドーパは症状の軽減をもたらします。実際、この薬で治療を受けたほぼすべての患者が著しい改善を示します。しかし、 L-ドーパと3-OMDに毒性があるかどうかについては議論があります。
いくつかの研究[ 1 ]では、3-OMDがホモシステインレベルを上昇させ、このアミノ酸が心血管疾患や神経損傷を引き起こすと提唱されている。その他の毒性作用としては、細胞死を引き起こす可能性のある酸化DNA損傷、運動活動の低下、ミトコンドリア膜電位の低下などが挙げられる。
ご存知のとおり、パーキンソン病患者が抱えるドーパミン不足を補うためには、投与されたL-ドーパが血液脳関門（BBB）を通過する必要があります。L-ドーパは末梢での分解速度が速いため、血液脳関門におけるこの酵素のレベルを改善するには高用量が必要となります。これらの増加はしばしばドーパミン作動性副作用を伴います。このため、いくつかの研究では、L-ドーパの濃度を延長できるいくつかのメカニズムが報告されています。エンタカポン、トルカポン、オピカポン（COMT阻害剤）など、3-O-メチルドーパを減少させる化合物は、 L-ドーパと併用投与すると、この薬剤の利用可能性を延長し、その効果を延長します。
一方、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）阻害剤を添加することで末梢脱炭酸を阻害する可能性についても研究されている。これらの効果により、L -DOPAのメチル化が促進され、3-O-メチルドパの濃度が上昇する。Clivel Charltonらは、長期L -DOPA治療による3-OMDの蓄積がL -DOPA療法の副作用に関与している可能性を示唆しているが、これを裏付けるにはさらなる研究が必要である。
3-O-メチルドパはL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L -DOPA）の主要代謝物であり、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）によって生成される。
L-ドーパは、ドーパミンの生合成における代謝産物として、代謝経路において主要な役割を果たします。この反応は、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）、別名ドーパ脱炭酸酵素による脱炭酸反応の過程で起こります。
さらに、L -DOPAはメチル化プロセスで3-O-メチルドパにメチル化されることもあります。脱炭酸酵素阻害剤として作用するDDCは、COMTをレボドパのこの変換を触媒する主要な代謝経路にします。[ 5 ]
このプロセスはカテコールO-メチルトランスフェラーゼメチラート（COMT）によって触媒されます。酵素の作用により反応が起こります。生成されたL -DOPAの代謝物である3-OMDは、チロシンアミノトランスフェラーゼによってバニルピルビン酸にトランスアミノ化されます。バニルピルビン酸は、主に芳香族α-ケト酸還元酵素および乳酸脱水素酵素によって、最終変換であるベニラクテート（同じ）に還元されます。[ 6 ]