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| エイリアス | COL4A1、HANAC、ICH、POREN1、アレステン、BSVD、RATOR、コラーゲン タイプ IV アルファ 1、コラーゲン タイプ IV アルファ 1 鎖、BSVD1、PADMAL、COL4A1s | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：120130; MGI : 88454;ホモロジーン: 20437;ジーンカード：COL4A1; OMA :COL4A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コラーゲンα-1(IV)鎖（COL4A1）は、ヒトでは13番染色体のCOL4A1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]多くの組織や細胞型で普遍的に発現している。[7] COL4A1はIV型コラーゲンのサブユニットであり、血管新生に関与している。[8]この遺伝子の変異は、脳、筋肉、腎臓、眼、および心血管系の疾患に関連している。[9] [10] [11] [12] COL4A1遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPのうちの1つも含まれている。[13]
構造
遺伝子
COL4A1遺伝子は13番染色体の13q34バンドに位置し、54個のエクソンを含む。[5] この遺伝子は選択的スプライシングによって2つのアイソフォームを生成する。[14]
タンパク質
COL4A1はIV型コラーゲンファミリーに属し、3つのドメイン、すなわち短いN末端ドメイン、中心の長い三重らせん7Sドメイン、およびC末端の非コラーゲン1（NC1）ドメインから構成されています。[14] [15]三重らせんドメインには中断されたGXYリピートが含まれており、これがドメインの柔軟性を可能にしていると考えられています。[14] NC1ドメインは2つの三量体キャップで構成されており、それぞれに2つのアルファ1フラグメントと1つのアルファ2フラグメントが含まれており、軸トンネルの周りに配置された6倍のプロペラを形成しています。これら2つのキャップ間の相互作用は大きな平面界面に沿って発生し、2つのキャップを横切るアルファ1鎖とアルファ2鎖間の共有結合架橋によって安定化されています。 [15]
関数
IV型コラーゲンは基底膜の主要な構造成分であり、2つまたは3つのCOL4A1タンパク質を含む。[9]そのため、COL4A1は豊富に存在し、あらゆる種類の基底膜に見られる。[10] COL4A1のNC1ドメインは、新しい毛細血管の形成を制御する重要な抗血管新生分子である。[16] NC1はα1β1インテグリンに結合し、血管上皮細胞における特定のインテグリンシグナル伝達経路を阻害する。また、おそらくMAPKシグナル伝達カスケードを阻害することにより、 HIF-1αおよびVEGFの発現も調節する。これらの知見は、NC1の抗腫瘍機能を説明するかもしれない。[17]
臨床的意義
COL4A1エクソン24と25の変異はHANAC（腎症、動脈瘤、筋痙攣を伴う常染色体優性遺伝性血管症）と関連している。[18]また、孔脳症や裂脳症の患者の一部にCOL4A1遺伝子の変異が発生することも確認されている。[19] [20]
ヒトでは、コラーゲン IV 型をコードする COL4A1 遺伝子の新しい変異が、中国人家族の常染色体優性先天性白内障と関連していることが判明しました。この変異は、影響を受けていない家族メンバーや 200 人の無関係な対照群では見つかりませんでした。この研究では、配列分析により、Gly782 アミノ酸残基が高度に保存されていることが確認されました。[11]この COL4A1 遺伝子の新しい変異の報告は、水晶体の生理学的および光学的特性におけるコラーゲン IV 型の重要な役割を強調する、非症候群性常染色体優性先天性白内障の最初の報告です。[11]
さらに、心血管分野では、染色体13q34のCOL4A1およびCOL4A2領域は、冠動脈疾患の高度に複製された遺伝子座です。正常な動脈壁では、コラーゲンIV型は平滑筋細胞の増殖を阻害する働きをします。したがって、ヒト血管平滑筋細胞におけるコラーゲンIV型のタンパク質発現は、SMAD3タンパク質とTGFβを介したmRNAの刺激の両方によって制御されることが実証されました。[12]全体として、冠動脈疾患の病因はCOL4A1およびCOL4A2遺伝子によって制御されている可能性があると結論付けられました。[12]
この遺伝子の変異に関連する常染色体劣性脳症も報告されている。[21]
臨床マーカー
COL4A1遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定した。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[13]
参考文献
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の COL4A1 関連疾患に関するエントリ - 常染色体優性 1 型孔脳症、出血を伴う脳小血管疾患、腎症、動脈瘤、筋けいれんを伴う遺伝性血管症