バムフォース・ラザルス症候群

バムフォース・ラザルス症候群は、甲状腺の発達に関与するタンパク質をコードするFOXE1遺伝子のフォークヘッドドメインのまれな変異によって引き起こされるまれな遺伝性疾患です。 ^{[ 1 ]}バムフォース・ラザルス症候群の有病率は100万人に1人未満です。^{[ 2 ]}常染色体劣性遺伝のパターンに従います。^{[ 1 ]}この疾患は、甲状腺形成不全による先天性甲状腺機能低下症と、口蓋裂、とがった毛髪または粗い毛髪、後鼻孔閉鎖、およびまれに二分喉頭蓋などの他の症状を特徴とします。 ^{[ 3 ]}

バムフォース・ラザルス症候群は、1989年に医師のJSバムフォースとJHラザルスによって初めて報告された。^{[ 4 ]}

バムフォース・ラザルス症候群の主な特徴は先天性甲状腺機能低下症^{[ 1 ]}であり、これは甲状腺が十分な量の甲状腺ホルモンを産生できない内分泌疾患である^{[ 5 ]}。これは、罹患者がしばしば甲状腺形成異常を示すか、甲状腺が未発達、位置異常、または完全に欠損している（甲状腺無形成）ためである^{[ 6 ]} 。甲状腺ホルモンは代謝の調節に不可欠であるため、不足すると心拍数、体温、体重に影響を与える可能性がある^{[ 7 ]} 。これにより、罹患者によく見られるいくつかの症状、例えば徐脈、重度の疲労、便秘、筋肉痛、寒さに対する過敏症、体重増加などが生じる可能性がある^{[ 7 ] 。}

甲状腺異常に加えて、一部の患者は、口蓋裂、鼻腔閉鎖症（異常な組織発達による鼻腔の閉塞）、二分喉頭蓋（喉頭蓋の中央に裂け目がある状態）などのさまざまな構造的先天異常も呈する。^{[ 3 ]}その他に報告されているさまざまな症状には、頭皮の毛が尖っている、または異常である、乳輪が小さい、軽度の両側性難聴、皮膚にカフェオレ斑（色素沈着した茶色の平らな母斑）が存在することなどがある。^{[ 1 ]}

バムフォース・ラザルス症候群の患者は、甲状腺形成異常による甲状腺機能低下症の早期発症とその他の発達上の特徴から、出生時または生後6か月以内に診断されることが多い。^{[ 1 ]}思春期および成人期の患者の表現型は、医学文献では現在十分に特徴づけられていないが、1998年にバムフォース・ラザルス症候群の13歳と16歳の男性兄弟2人が、報告時点では正常な思春期の発達を遂げ、正常な下垂体前葉機能を示したと報告されている。 ^{[ 8 ]} 2022年には、18歳の罹患男性も正常な思春期の発達を遂げたと報告されている。^{[ 1 ]}

バムフォース・ラザルス症候群は、甲状腺転写因子2（ TTF2）としても知られるフォークヘッドボックスE1（FOXE1 ）遺伝子の変異によって引き起こされます。FOXE1は、ゲノムの9q22.33の位置にある9番染色体上の単一エクソン遺伝子です。 ^{[ 9 ]}この遺伝子は、保存されたフォークヘッドドメインを含む373アミノ酸の転写因子FOXE1をコードしており、DNAに結合して遺伝子発現の調節を助けます。^{[ 1 ]}

FOXE1遺伝子の役割

胎児期の発達段階では、FOXE1は甲状腺、胸腺、口腔咽頭上皮で発現していることが示されており、出生後には甲状腺、毛包、思春期前の精巣で発現している。^{[ 1 ]}

FOXE1はプロモーターに結合し、甲状腺の適切な発達とホルモン産生に不可欠なサイログロブリン（TG）とサイロペルオキシダーゼ（TPO）の発現を上方制御することが知られています。 ^{[ 9 ]} FOXE1はまた、口蓋形成に関与するタンパク質であるTGF-β3とMSX1の調節を介して頭蓋顔面の発達にも重要な役割を果たしています。^{[ 1 ]}

遺伝的継承

バムフォース・ラザルス症候群は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。つまり、罹患者は、通常は無症状の遺伝子保因者である両親から、それぞれ病原性変異遺伝子を受け継ぎます。^{[ 1 ]}バムフォース・ラザルス症候群に関与する病原性変異遺伝子を持つヘテロ接合体の両親から生まれた子供は、25%の確率でこの疾患に罹患します。罹患者の家族歴には、近親婚が報告されていることが多いです。 ^{[ 3 ]}

バムフォース・ラザルス症候群は、1989年に英国の医師JSバムフォースとJHラザルスによって報告された際に、遺伝的に決定されるものとして初めて認識されました。近親婚の両親から生まれたウェールズの乳児の兄弟2人は、前例のない特徴的な症状を示し、異常な毛髪と甲状腺機能低下症に関する以前の研究とは異なり、精神発達は正常でした。^{[ 4 ]}彼らは甲状腺機能低下症、とがった頭髪、口蓋裂、後鼻孔閉鎖、二分喉頭蓋を呈していました。^{[ 4 ]} 1993年には、ブンティンクスらが同様の特徴を持つ女児を報告し、この疾患は男女両方に発生し、したがってX染色体とは関連していないことが明らかになりました。^{[ 15 ]}クリフトン・ブライら1998年にウェールズの兄弟2人を追跡調査したところ、とがった髪は残っていたものの、チロキシン療法により2人とも正常な成長と思春期の発達を遂げた。同年、研究者らはFOXE1遺伝子の変異がバンフォース・ラザルス症候群における甲状腺無形成の遺伝的原因であることを特定した。^{[ 8 ]}

2000年代初頭、Castanetらによって報告された、近親婚の両親から生まれたチュニジアの2人の兄弟は、先天性甲状腺機能低下症と口蓋裂を呈していたが、後鼻孔閉鎖症や二分喉頭蓋の特徴はなかった。 ^{[ 10 ]}この発見は、この症候群がさまざまな重症度で現れる可能性があることを示した。^{[ 10 ]}数年後、研究者Barışらは、同様の臨床的特徴と正常な位置にある小さく機能しない甲状腺を有するトルコ人女性患者を記録し、 TTF2機能が損なわれていても甲状腺組織が発達する可能性があることを示唆した。^{[ 11 ]}

2010年、Castanetらは、母方の同型二倍体によるFOXE1変異体のホモ接合性という前例のない症例を、同様の症候群の特徴を示しながらも常染色体劣性遺伝のパターンに従っていたドイツ人少女について報告した。 ^{[ 12 ]}最近、2022年にSarmaらは、FOXE1のホモ接合性フレームシフト変異体を持つインド人患者について報告した。この患者は、典型的な臨床症状以外にも、発達遅延、難聴、軽度の心臓所見を示した。^{[ 1 ]} 2025年、Al-Araimiらは、近親婚の両親から生まれたオマーンの兄妹が、新しいFOXE1変異体を持っていたことを報告した。^{[ 13 ]}

バンフォース・ラザルス症候群に分類された既知の症例のほとんどは近親婚の家族で発生しており、常染色体劣性遺伝様式と一致しています。報告された家族は、ヨーロッパ、トルコ、南アジアなどさまざまな地域出身です。英国、ウェールズ、北アイルランドでは、先天性甲状腺機能低下症の集団ベースのスクリーニングプログラムが実施されており、その全体的な発生率に関するデータを提供し、新生児約3000～4000人に1人に影響を与える先天性甲状腺機能低下症の早期発見を可能にしています。^{[ 16 ]}バンフォース・ラザルス症候群はまれな遺伝性疾患であるため、報告された症例のごく一部しか占めていないと考えられています。ヨウ素充足地域における先天性甲状腺機能低下症に関する別の研究では、先天性甲状腺機能低下症の症例のほとんど（1:3000-4000）は散発的に、または他の発達異常から生じるのに対し、FOXE1（TFF2）などの遺伝的要因は報告された症例の約2～3パーセントしか説明できないことが示唆されている。^{[ 17 ] [ 18 ]}

一般的に、出生後には、とがった毛髪、口蓋裂、先天性甲状腺機能低下症などの臨床徴候から、バムフォース・ラザルス症候群と診断されます。^{[ 2 ]}甲状腺超音波検査またはコンピュータ断層撮影（CT）スキャンも、甲状腺形成異常を特定するために診断に使用されます。^{[ 2 ]}患者の甲状腺機能低下症の重症度を特定し、適切な治療用量を決定するために、血中の甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度も測定する必要があります。 ^{[ 2 ] [ 5 ]}エクソームシーケンスやサンガーシーケンスなどのDNAシーケンス技術を使用して、 FOXE1遺伝子の病原性変異を特定することにより、診断をさらに確認できます。^{[ 1 ] [ 2 ]}

甲状腺機能低下症が生後すぐに治療されれば、バムフォース・ラザルス症候群の子供は正常な知的発達と身体的成長を遂げ、全体的に良好な予後が得られる。^{[ 2 ]}しかし、適切な治療を受けても、重度の甲状腺形成異常のある子供の中には、記憶力、注意力、運動発達、または言語能力に軽微な欠陥の兆候を示す場合がある。^{[ 5 ]}