Loading article…
人工軟骨は、ハイドロゲル[ 1 ]またはポリマーから作られた合成材料で、人体内の天然軟骨の機能特性を模倣することを目的としています。組織工学の原理は、軟骨を置き換えることができる非分解性で生体適合性のある材料を作成するために使用されています[ 2 ] 。有用な合成軟骨材料を作成する際には、いくつかの課題を克服する必要があります。まず、軟骨は体内の無血管構造であるため、自己修復しません[ 3 ] 。これは、組織の再生に問題を引き起こします。合成軟骨は、その下にある表面、つまり骨に安定して付着する必要があります。最後に、関節空間で使用する合成軟骨を作成する場合、圧縮下での高い機械的強度が材料の固有の特性である必要があります[ 4 ] 。
人体には線維軟骨、硝子軟骨、弾性軟骨の 3 種類の軟骨があります。[ 3 ]それぞれの軟骨の種類によって、プロテオグリカン、コラーゲン、水などの成分の濃度が異なり、それが機能特性や体内の位置を決定します。線維軟骨は椎間板に最も多く見られ、弾性軟骨は外耳に、硝子軟骨は体内の多くの関節面に存在します。硝子軟骨（関節軟骨）の置換は、合成軟骨の最も一般的な用途です。
軟骨は体内の無血管、無神経、無リンパ組織である。[ 5 ]コラーゲンの細胞外マトリックス（ECM）が軟骨の高い強度を与えている。下の図はECMの構成要素を示している。
関節軟骨には、表層接線帯、中間移行帯、深層帯の 3 つの構造ゾーンがあります。接線帯では、コラーゲン線維は表面に平行に配列し、深層帯に向かうにつれて徐々にランダムに配列されます。表層帯のコラーゲン線維は、せん断応力を制限するために表面に平行に配列されています。同様に、深層帯のコラーゲン線維は、圧縮力を制限するために表面に垂直に配列されています。[ 5 ]骨と深層帯の間には、石灰化軟骨があります。細胞の配列もゾーンによって異なり、深層帯では軟骨細胞が柱状に積み重なっていますが、表層帯ではランダムに配列されています。[ 3 ]また、表層領域の細胞はより細長く、深層帯ではより球形です。[ 5 ]
合成軟骨は、その機能特性を模倣するさまざまな材料で構成することができる。組織工学の原理には、これを実現するために細胞、成長因子、合成足場を使用することが含まれる。[ 6 ]
天然の関節軟骨は、不均質で異方性があり、粘弾性のある組織です。[ 10 ]上記1.1.2で説明した構造により、軟骨組織は必要な機能を果たすために優れた機械的特性を持つことができます。合成軟骨は、天然軟骨の機能特性を模倣しようとしますが、これは主に2つの側面に分けられます。
これらは、骨関節におけるクッションとしての役割を果たすため、軟骨の重要な機能である。[ 12 ]関節軟骨に損傷や劣化が生じると、機械的特性の低下により、個人の痛みや不快感なしに大きな負荷に耐えることができなくなる。
天然軟骨の耐荷重特性と摩擦特性を分析した後、これらの機械的特性は、作成されたハイドロゲルの構造と構成要素に応じて達成される可能性があり、これについては既存の方法のセクションでさらに詳しく説明します。[ 13 ]これらの最適な特性は、作成された合成軟骨と比較することができます。作成されたハイドロゲルの特性は、構成要素と構造に基づいて大きく異なる場合があります。[ 10 ]さらに、合成軟骨の最終目標である天然軟骨のすべての機械的機能を達成することは非常に困難です。
ハイドロゲルを作成する際には、考慮すべき追加の機能があります。たとえば、ハイドロゲルが分解するのにかかる適切な時間枠で細胞再生を生成するために、ハイドロゲルは適切な分解特性を備えている必要があります。さらに、ハイドロゲルは分解時に有毒廃棄物を生成してはなりません。これらの機能は、異なる組成のハイドロゲルを移植する前後の応力、弾性率、および含水率を比較することによってテストされています。 [ 14 ]
軟骨の再生療法や人工軟骨の開発に関しては、既存の方法が数多く存在する。まず、変形性関節症に対する再生療法について述べる。近年、これらの再生療法の開発は著しく進歩しており、軟骨の分解抑制、炎症抑制、細胞および足場を用いた軟骨再生などが含まれる。
軟骨を分解するマトリックス分解酵素を阻害するために、多くの生物学的薬剤や化学化合物が使用されてきた。モノクローナル抗体（最もよく研究されているのは12F4.1H7）は、ADAMTS-5誘導性アグリカン放出を特異的に抑制する働きをする。これにより、軟骨の分解と骨棘形成を遅らせることができる。[ 15 ]
炎症性メディエーターを阻害することで、変形性関節症の進行を予防できる可能性がある。 サイトカインとケモカインは、軟骨異化を刺激し、これらの炎症性メディエーターを阻害する上でどちらも重要である。研究によると、NF-κB経路阻害剤BAY11-7082による治療は、IL-1βによって阻害された軟骨幹細胞の軟骨形成を回復させ、ひいてはOAの進行を遅らせることが示されている。同様に、多くの研究で、二重特異性抗体によるTNFαとIL-17の同時阻害は、軟骨分解と炎症反応の減少のために両方のサイトカインを阻害することが示されている。[ 15 ]
軟骨細胞の喪失による損傷後の関節軟骨を修復するために、細胞療法と軟骨細胞補充がいくつかの研究で有効であることが示されています。軟骨細胞を充填したハイドロゲル足場の上に自己組織化されたMSC（間葉系幹細胞）を置くと、硝子軟骨様の細胞媒介再生が示されています。しかし、この方法の欠点の1つは、これらの足場を移植するには、荷重のかからない関節軟骨領域からドナー軟骨細胞を採取するために関節開放手術が必要になることです。そのため、高齢者への適用は困難です。[ 15 ]
再生医療に加えて、新しい人工軟骨を開発する方法を示す研究もいくつか存在する。
ある研究では、3D織り繊維が天然軟骨の荷重支持摩擦特性を提供し、ほぼ摩擦のない環境を実現しようとしていると論じられています。ハイドロゲルは細胞を容易に播種できるため、細胞担体として使用されます。しかし、天然組織の生体力学的機能と化学的機能の両方を再現することは困難です。相互貫入ポリマーネットワーク（IPN）ハイドロゲルは、分子レベルで互いに混合された2種類のポリマーです。これにより、破壊靭性が向上します。これらは、変形後もハイドロゲルの形状を維持しながら機械的エネルギーを散乱できる特殊なタイプのIPNを持つイオン架橋ネットワークです。[ 10 ]
以前の研究と同様に、二重ネットワークハイドロゲルが使用されています。これらは2種類の親水性ポリマーで構成されています。移植後6週間で、処理されていないサンプルと比較して、生分解性を示しました。ポリ(2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸)/ポリ(N,N'-ジメチルアクリルアミド)またはPAMPS/PDMAAmを使用すると、最大応力と接線弾性率が増加しました。しかし、バクテリアセルロースとゼラチンを使用すると、最大応力が低下し、人工軟骨の要件を満たしませんでした。[ 14 ]
2020年、開発者らは細菌セルロースナノファイバーネットワークとポリビニルアルコール（PVA）-ポリ（2-アクリルアミド-2-メチル-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩）（PAMPS）二重ネットワークヒドロゲルを組み合わせた。[ 16 ]この人工軟骨は、引張と圧縮に関して天然軟骨と同じ強度と弾性率を示し、軟骨と同等の引張疲労強度を示す最初の実験室で作成されたオプションとなった。[ 16 ]研究者らが臨床使用に移行できるかどうかを判断する前に、このヒドロゲルはさらなる実験室試験を受ける必要がある。[ 17 ]外部から架橋剤を添加せずに、数回の凍結融解によって調製されたPVAヒドロゲルも、生体適合性、耐摩耗性、衝撃吸収性、摩擦係数、柔軟性、潤滑性（体液の吸収/排出による）に関して大きな可能性を示している。[ 1 ]ウサギに人工半月板としてPVAゲルを2年間移植したところ、分解、破損、特性の喪失もなく、そのままの状態を維持していることが示された。[ 1 ]
この方法は、ポリジメチルシロキサン（PDMS）と呼ばれる多孔質シリコーン系ポリマー内に含まれるハイドロゲルを使用する。[ 18 ] [ 19 ]このポリマーにより、ハイドロゲルは単体の場合よりも14～19倍の力に耐えることができる。[ 18 ] [ 19 ]
人工軟骨の有効性を検討する際には、臨床応用を考慮することが極めて重要です。変形性関節症治療における軟骨再生の最近の臨床的アプローチについて、以下に説明します。
いくつかの研究では、マトリックス誘導間葉系幹細胞移植は、軟骨細胞の単純な移植と比較して、より早期の臨床的改善を示した。MSCは変形性関節症の膝の軟骨再生を促進し、痛みと機能障害も軽減した。[ 15 ]
本研究ではポリビニルアルコール（PVA）ハイドロゲルを使用した。このハイドロゲルでは関節軟骨の機械的特性を満たすことは困難であった。この人工PVA軟骨を囲む関節軟骨または滑膜に炎症性または変性性の変化は見られなかった。PVPハイドロゲルも研究された。これらは高い親水性、生体適合性、および複合化能力を示す。PVA/PVPハイドロゲルのブレンドとして使用した場合、天然関節軟骨と同様の内部3D構造と含水量が得られた。最適な機械的特性と摩擦システムは、1重量 ％のPVPをブレンドしたハイドロゲルであった。鎖間水素結合が大きいため、純粋なPVAにPVPを添加する方がより良い選択肢であることがわかった。これらは関節軟骨の特徴的な粘弾性挙動と正確に一致した。[ 13 ]
2016年7月、米国は足の親指の関節の関節炎を治療するための合成軟骨インプラントの使用を承認した。[ 20 ]このインプラントは生理食塩水と生体適合性ポリマーでできており、天然の軟骨がすり減った中足趾節（MTP）関節の間の切開を通して挿入される。[ 20 ]他の関節での使用についても研究されている。[ 20 ]ポリエーテルウレタン（PEU）をベースとした水和相互貫入二重ポリマーネットワークからなる別の整形外科用インプラントは、2021年7月に米国食品医薬品局から画期的医療機器指定を受けた。[ 16 ]
2021年9月、研究者らは鼻軟骨細胞をベースとした人工軟骨を用いて、2人の患者の変形性関節症の関節を治療した。[ 21 ]
2021年、スウォンジー大学の研究者らは、スカーフリー財団と提携し、ヒト幹細胞と植物由来の材料で作られた移植可能な軟骨を3Dバイオプリントし、10歳の少女に耳の移植を行った。[ 22 ]この方法により、患者の体の他の部分から軟骨を採取する必要がなくなった。[ 22 ]
今後の研究という点では、この分野ではまだやるべきことがたくさんあります。人工軟骨は新しい研究テーマであり、まだ不明な点が多くあります。ASCP には多くの未知の要因があり、ASCP の再生機能についてより裏付けのある結論を出すには、さらに多くの研究を行う必要があります。[ 23 ]さらに、成長因子は徹底的に評価されていますが、天然軟骨の特性を模倣できる組織をより効果的に生成するためには、特定の組み合わせをさらに研究する必要があります。[ 12 ] 2021 年、メリーランド大学医学部のリウマチ学および臨床免疫学部門長の Marc C. Hochberg 氏は、「聖杯」は、痛みを軽減しながら軟骨の劣化を抑制し、正常な軟骨を回復させる化合物であると述べました。[ 24 ]
2017年、スウェーデンのチャルマース工科大学の科学者たちは、3Dバイオプリンティングを用いた軟骨組織工学を実証した。[ 25 ]彼らは、ナノフィブリル化セルロース（NFC）を用いた2種類のバイオインク、すなわちアルギン酸（NFC/A）とヒアルロン酸（NFC/HA）を用いたバイオインクを使用して試験を行った。 [ 25 ]これらのバイオインクは、放射線照射されたヒト軟骨細胞と共印刷された[8]。研究チームはNFC/Aで成功を収めた。[ 25 ]
2021年9月、研究者らは、人工材料と幹細胞を組み合わせるために3次元織りのプロセスを利用した軟骨修復インプラントを作成した。[ 26 ] [ 27 ]この生体人工インプラントは、時間の経過とともに部分的に溶解し、修復された関節には天然組織だけが残るように設計されている。[ 26 ] [ 27 ] 2021年10月現在、科学者らは犬の治療で成功を収めているが、この技術がヒトの臨床試験に進む前には、さらなる研究が必要である。[ 28 ]
また、2021年9月には、佐賀大学と京都大学の中山研究室の科学者たちが、幹細胞から3Dプリント軟骨構造を作製した。[ 29 ]
{{cite journal}}: CS1 maint: bot: 元の URL の状態が不明です (リンク)