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| 6-ホスホグルコノラクトナーゼ | |||||||
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 トリパノソーマ・ブルーセイ由来の6-ホスホグルコノラクトナーゼの結晶化モノマーと6-ホスホグルコン酸の複合体[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | PGLS | ||||||
| NCBI遺伝子 | 25796 | ||||||
| HGNC | 8903 | ||||||
| オミム | 604951 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_012088 | ||||||
| ユニプロット | O95336 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.1.1.31 | ||||||
| 軌跡 | 第19章 13.2節 | ||||||
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6-ホスホグルコノラクトナーゼ（EC 3.1.1.31、6PGL 、PGLS、系統名6-ホスホ-D-グルコノ-1,5-ラクトンラクトンヒドロラーゼ）は、すべての生物に存在する細胞質酵素であり、ペントースリン酸経路の酸化段階で6-ホスホグルコノラクトンを6-ホスホグルコン酸に加水分解する反応を触媒する：[2]
- 6-ホスホ-D-グルコノ-1,5-ラクトン + H 2 O = 6-ホスホ-D-グルコン酸
6PGLの三次構造はα/β加水分解酵素フォールドを採用しており、活性部位残基はαヘリックスのループ上に集まっている。酵素の結晶構造に基づいて、そのメカニズムは活性部位のヒスチジン残基によるプロトン移動に依存すると提案されている。[1] 6PGLはδ-6-ホスホグルコノラクトンの加水分解を選択的に触媒し、 γ異性体には活性を示さない。[3]
酵素のメカニズム
6-ホスホグルコノラクトンから6-ホスホグルコン酸への6PGL加水分解は、キシロースイソメラーゼ[5]やリボース-5-リン酸イソメラーゼ[ 6 ]と同様に、O5環酸素原子へのプロトン移動によって進行すると提案されている。この反応は、 C5エステルへの水酸化物イオンの攻撃によって開始する。四面体中間体が形成され、活性部位のヒスチジン残基からのプロトンの供与によってエステル結合が除去される。プロトン移動に関与する特定の残基は、2009年まで研究者にはわからなかった。以前の構造研究では、活性部位の基質の2つの可能な立体配座が示されており、O5環酸素がアルギニンまたはヒスチジン残基の近くに位置しているからである。[1]分子動力学シミュレーションにより、プロトンを供与する残基はヒスチジンであり、アルギニン残基は負に帯電したリン酸基の電気的安定化にのみ関与していることが発見されました。[4]酵素基質複合体の電気的安定化は、生成物のカルボキシレートと周囲のグリシン残基の骨格アミンの間でも起こります。[4]
酵素の構造
ホモ・サピエンスの6PGLは細胞質生理学的条件下ではモノマーとして存在し、総分子量が約30 kDaの258個のアミノ酸残基から構成される。[7]酵素の三次構造はα/β加水分解酵素フォールドを利用しており、平行および反平行のβシートが8つのαヘリックスおよび5つの3 10ヘリックスに囲まれている。[1]タンパク質の三次構造の安定性は、アスパラギン酸とアルギニン残基間の塩橋、および芳香族側鎖スタッキング相互作用によって強化されている。[1]トリパノソーマ・ブルーセイから単離された6PGLは、非触媒的役割でZn 2+イオンと結合することが判明したが、これはサーモトガ・マリチマやコレラ菌などの他の生物では観察されていない。[1]
生物学的機能
6-ホスホグルコノラクトナーゼは、6-ホスホグルコノラクトンから6-ホスホグルコン酸への変換を触媒します。これらは両方とも、グルコースがリブロース5-リン酸に変換されるペントースリン酸経路の酸化段階の中間体です。ペントースリン酸経路の酸化段階では、CO 2が放出され、 NADP +から2当量のNADPHが生成されます。最終生成物であるリブロース5-リン酸は、ペントースリン酸経路の非酸化段階で生物によってさらに処理され、ヌクレオチド、ATP、コエンザイムAなどの生体分子が合成されます。[2]
ペントースリン酸経路で 6PGL に先行する酵素であるグルコース 6 リン酸デヒドロゲナーゼは、6-ホスホグルコノラクトンの δ 異性体のみを形成します。しかし、蓄積されると、この化合物は分子内転位を起こしてより安定した γ 型に異性化しますが、これは 6PGL によって加水分解できず、ペントースリン酸経路の非酸化段階に進むことができません。6PGL は、6-ホスホグルコノラクトンの δ 異性体を迅速に加水分解することで、細胞が利用できるグルコース資源を無駄にする γ 異性体の蓄積とその後の形成を防ぎます。[3] 6-ホスホグルコノラクトンは細胞内求核剤からの攻撃にも敏感であり、大腸菌で発現したHisタグタンパク質のα -N -6-ホスホグルコノイル化によってその証拠が示されている。[8] [9]また、6PGLによる6-ホスホグルコノラクトンの効率的な加水分解はラクトンの蓄積を防ぎ、ラクトン中間体と細胞との間で毒性反応が起こるのを防ぐ。[3]
疾患の関連性
マラリア原虫であるPlasmodium bergheiとPlasmodium falciparumは、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼと6-ホスホグルコノラクトナーゼの両方の活性を示す二機能性酵素を発現することが示されており、ペントースリン酸経路の最初の2つのステップを触媒することができます。 [10]この二機能性酵素は、マラリア原虫の薬物標的として特定されており、[11]低分子阻害剤のハイスループットスクリーニングにより、強力な抗マラリア薬に変換できる可能性のある新規化合物が発見されました。[12] [13]
参考文献
- ^ abcdef Delarue M、Duclert-Savatier N、Miclet E、Haouz A、Giganti D、Ouazzani J、Lopez P、Nilges M、Stoven V (2007 年 2 月)。「Trypanosoma brucei 由来の 6-ホスホグルコノラクトナーゼの 3 次元構造と触媒メカニズムへの影響」。Journal of Molecular Biology。366 ( 3): 868–81。doi :10.1016/ j.jmb.2006.11.063。PMID 17196981 。
- ^ ab Berg J, Tymoczko J, Stryer L (2012).生化学（第7版）. ニューヨーク、NY：WH Freeman and Company. pp. 600–601. ISBN 9781429229364。
- ^ abc Miclet E, Stoven V, Michels PA, Opperdoes FR, Lallemand JY, Duffieux F (2001 年 9 月). 「ペントースリン酸経路の最初の 2 つのステップの NMR 分光分析により、6-ホスホグルコノラクトナーゼの役割が解明される」. The Journal of Biological Chemistry . 276 (37): 34840–6. doi : 10.1074/jbc.M105174200 . PMID 11457850.
- ^ abc Duclert-Savatier N、Poggi L、Miclet E、Lopes P、Ouazzani J、Chevalier N、Nilges M、Delarue M、Stoven V (2009 年 5 月)。「構造データと分子動力学シミュレーションを使用したTrypanosoma brucei由来の6-ホスホグルコノラクトナーゼの酵素メカニズムの洞察」。Journal of Molecular Biology。388 ( 5): 1009–21。doi :10.1016/ j.jmb.2009.03.063。PMID 19345229 。
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- ^ Zhang RG、Andersson CE、Savchenko A、Skarina T、Evdokimova E、Beasley S、Arrowsmith CH、Edwards AM、Joachimiak A、Mowbray SL (2003 年 1 月)。「大腸菌リボース-5-リン酸イソメラーゼの構造: ペントースリン酸経路とカルビン回路の普遍的な酵素」。構造。11 ( 1 ): 31–42。doi :10.1016 / S0969-2126( 02 )00933-4。PMC 2792023。PMID 12517338。
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- ^ プロイス J、マロニー P、ペディボトラ S、ヘドリック MP、ハーシュバーガー P、ゴザリア P、ミレウスキー M、リー YL、シュガーマン E、フッド B、陶山 E、グエン K、ヴァシル S、セルジエンコ E、マングラヴィータ ノボ A、ヴィッキアレリ M 、マカナリー D、スミス LH、ロス GP、ディワン J、チョン TD、ジョルツィク E、ラールフス S、ベッカー K、ピンカートン AB、ボード L (2012 年 8 月)。 「熱帯マラリア原虫の発見」グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ6-ホスホグルコノラクトナーゼ阻害剤（R,Z）-N-（（1-エチルピロリジン-2-イル）メチル）-2-（2-フルオロベンジリデン）-3-オキソ- 3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-カルボキサミド（ML276）は、in vitroで寄生虫の増殖を減少させる」。Journal of Medicinal Chemistry。55 （16）：7262–72。doi ：10.1021 /jm300833h。PMC 3530835。PMID 22813531。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の 6-ホスホグルコノラクトナーゼ
- Collard F、Collet JF、Gerin I、Veiga-da-Cunha M、Van Schaftingen E (1999年10月)。「ペントースリン酸経路の2番目のステップを触媒する酵素であるヒト6-ホスホグルコノラクトナーゼをコードするcDNAの同定(1)」。FEBS Letters。459 ( 2): 223–6。doi : 10.1016 / S0014-5793(99) 01247-8。PMID 10518023。S2CID 29302175 。
