Xp11.2 の複製

Xp11.2重複は、標準的な核型分析（ Gバンド）によって定義される、短腕pの位置11.2にあるX染色体領域の重複を特徴とするゲノム変異です。この遺伝子が豊富で再編成が起こりやすい領域は、さらにXp11.21、Xp11.22、Xp11.23の3つの遺伝子座に分けられます。重複は、これら3つの遺伝子座の任意の組み合わせに関係する可能性があります。重複の長さは0.5Mbから55Mbまでさまざまですが、ほとんどの重複は約4.5Mbで、通常は11.22-11.23の領域で発生します。^[1]罹患した女性のほとんどは、重複したX染色体の優先的な活性化を示します。^[2]罹患した個人の特徴は、同じ家族のメンバーの間でも大幅に異なります。 Xp11.2重複は「無症状」の場合があり、キャリアに明らかな症状が現れないことが、重複を持つ罹患児の無症状の親からわかっています。^{[3] [4]}一般的な症状には、知的障害、言語遅延、学習障害などがありますが、まれに、発作を起こし、EEG（脳波検査）で評価すると認識できる脳波パターンが現れる子供もいます。

臨床症状と特徴に関する情報は、ヒト表現型オントロジーデータベース^[5]とユニークデータベース^[1]から取得されます。罹患したすべての人がすべての症状を示す必要はありません。最も注目すべき特徴のいくつかは次のとおりです。

• 知的障害および学習障害
• 言語発達の遅れ
• 早期思春期
• 体重と身長に関する重大な問題
• 下肢異常（脚および/または足の異常）
• てんかん発作
• 小児における中心側頭局所スパイク波を伴う異常な脳波パターン
• 顔の小さな特徴

学習支援を必要とする人のうち、少なくとも 3% が重複を抱えていると考えられています。^[3]同じ Xp11.2 微小重複を持つ同じ家族の罹患メンバーは、一般的に同様の学習プロファイルを示すことが知られています。0.5～1.3 Mb の小さな重複を持つ子供は軽度の学習障害があるようですが、約 4.5 Mb の典型的な重複を持つ子供は、一般的に境界性、軽度または中程度の学習障害があります。55 Mb の非常に大きな重複を持つ極端なケースでは、重度の知的障害があることが示されています。^{[3] [6]}

発話能力の低下は、非常に一般的に見られ、通常は最初の兆候です。発話能力と理解力の両方が、程度の差はあれ、影響を受けるようです。顔面筋の緊張が低いため、特定の音を発することが困難です。鼻声やかすれ声も見られます。乳児は顔面筋が弱いため、乳児期に乳房を吸うことができないことが知られています。

早期思春期は、影響を受けた子供や成人の80％に起こり、女の子は9歳という早い年齢で月経が始まり、男の子は8.5歳で思春期の兆候を示します。ユニークの男の子の1人は、13歳までに思春期を完了しました。^[1]

影響を受けた子供は太り気味になる傾向があります。これは代謝の問題を示している可能性があります。

Xp11.2重複を持つ人には下肢や足の異常がよく見られ、約71%の症例に影響を及ぼします。特徴としては、扁平足、アーチ足（凹足）、内反足（内反足）、狭い足、水かきまたは結合した足指/指（合指症）、第5指の斜指症、第5指の形成不全、先細りの指などがあります。^{[3] [7]}

罹患した子供の脳には、「亜臨床発作」と呼ばれる典型的な電気活動パターンが認められています。小児期には、ローランド様スパイクや徐眠中の持続スパイク波（CSWS）を特徴とする特異な脳波パターン（中心側頭局所スパイクとも呼ばれます）が存在します。^[3]

一般的な異常な特徴としては、鼻と上唇の間の溝が短いか平らであること（人中）、鼻梁が大きく高いか深いこと、眉毛がふさふさしていることや一本眉であること（合眉）、唇が薄いことなどが挙げられます。^{[1] [3] [5]}

Giorda ら (2009) は、アレイベースの比較ゲノムハイブリダイゼーション(aCGH) を使用して、コピー数変異について孤立性または症候群性の精神遅滞患者 2,400 人をスクリーニングし、染色体 Xp11.23-p11.22 に微小重複を持つ 8 人 (0.33%) (男性 2 人、女性 6 人) の無関係の個人を特定しました。再構成は 3 人の患者で家族性でした。女性患者 1 人は罹患した母親と姉妹と 4.5 Mb の重複を共有し、無関係の男性患者 1 人は罹患した母親と姉妹と 4.5 Mb の重複を共有していました。3 人目の無関係の男性は、罹患していない母親から 0.8 Mb のより小さな重複を受け継いでいました。重複の父由来は、すべてのde novo女性症例で実証されました。罹患女性 6 名では正常 X 染色体が選択的に不活性化されていましたが、3 名ではランダムな X 染色体が不活性化されていました。ブレークポイントは 8 名で特定できました。再発性重複の遠位側には、滑膜肉腫 X ブレークポイント(SSX) の遺伝子と疑似遺伝子のクラスターを含む分節重複 (47.8～48.2 Mb の D-REP) があり、近位側には SSX、黒色腫抗原、X 抗原 (XAGE) 遺伝子が豊富な複雑な反復 (52.1～53.1 Mb の P-REP) がありました。接合部の配列解析により、再発性 4.5 Mb 重複は非対立遺伝子相同組換え(NAHR) または Alu 媒介組換えによって媒介されていることが実証されました。これらの組換えの大部分は、隣接する複雑な分節重複の間で発生しました。^[3]重複領域とコピー数変異は、蛍光in-situハイブリダイゼーション（FISH）とPCRによってさらに確認できます。

Xp11.2、特にXp11.22-11.23領域の重複は症候群性であり、X連鎖性精神遅滞に関係している。^{[8] [4]}染色体重複は、新生または家族性の可能性がある。小さな重複（<1 Mb）の家族性保因者は、X連鎖性劣性遺伝を示す。より大きな重複を持つその他の罹患個人は、性別、重複サイズ、およびX不活性化パターンに関係なく、優性発現と比較可能な臨床表現型を示す。^[3]

Xp11.22は約5MbのDNA（chrX:49,800,001–54,800,000、hg19）で構成されています。発達遅滞、知的障害、自閉症の患者では、Xp11.22に関連する病的な欠失や重複が数多く報告されています。^{[9]これらの表現型は、} HUWE1、KDM5C、IQSEC2、TSPYL2、SHROOM4、 PHF8、FAM120Cを含むいくつかの遺伝子のコピー数の変化に起因すると考えられています。^{[10] [11]}

HECT、UBAおよびWWEドメイン含有タンパク質1（HUWE1）は、X染色体のXp11.22に位置するHECTファミリーのユビキチンリガーゼであり、癌^[12]および知的障害^{[13]との遺伝的関連が高まっています。} HUWE1遺伝子の発現は 、皮質、海馬、舌、眼、腎臓、肝臓、副腎、線維芽細胞など、いくつかのマウス組織で確認されています。 [ ^14] HUWE1のコピー数の増加は、非症候性知的障害と関連しています。^{[14] [15]} HUWE1のミスセンス変異は、ジュバーグ・マルシディ・ブルックス症候群の家族を含む、知的障害のある複数の家族で発生します。^{[15] [13] [16]} HUWE1のミスセンス変異を持つ患者は、HUWE1の重複を持つ患者と臨床的特徴を共有しています。これは、 HUWE1機能の増加と減少の両方が知的障害に関連している可能性があることを示唆していますが、この可能性を支持または反証する生体内モデルシステムからの証拠はまだありません。

KDM5C（リジン特異的脱メチル化酵素5C）は、ジュモンジとも呼ばれ、A/Tに富む相互作用ドメイン1C（ JARID1C）は、X染色体のXp11.22-p11.21に位置しています。この遺伝子は、乾燥DNA結合タンパク質のJARID1サブファミリーに属する1560アミノ酸タンパク質をコードしています。 ^[17]このタンパク質は、 H3K4me3特異的脱メチル化酵素活性を持ち、RE-1サイレンシング転写因子（REST）複合体を介して転写抑制因子として機能することが示されている。 ^[18]

KDM5Cの変異は、中度から重度の知的障害、言語異常、および一部の個人における発作や攻撃的行動などの他の臨床所見を特徴とするクラース・ジェンセン型^{[19] [20]}症候群性X連鎖性知的障害を引き起こします。 ^{[11] [21]} 自閉症スペクトラム障害の患者における変異の報告もあります。^[22]ある研究では、Kdm5cノックアウトマウスはヒトのX連鎖性知的障害と同様の適応および認知異常を示し、ヒストンのメチル化ダイナミクスが神経ネットワークを形成すると結論付けられました。^[23]

IQモチーフおよびSec7ドメイン2 （IQSEC2）は、BRAG1またはIQ-ARFGEFとしても知られ、X染色体のXp11.22に位置し、GTP結合タンパク質のARFファミリーのグアニンヌクレオチド交換因子（ARFGEF）をコードしています。 ^[24]これはニューロンで発現し、細胞骨格の構成、樹状突起棘の形態、および興奮性シナプスの構成に関与しています。^[25]

IQSEC2の変異は、X連鎖性非症候性精神遅滞の症例に広く関連しており、一部の保因者女性には学習障害が報告されている。^[26]この遺伝子は、ヒト脳の神経環境内の恒常性の維持に重要な役割を果たすことが知られている。グアニンヌクレオチド交換因子の活性の変化は、ARF6基質の活性化の低下またはGTP結合活性の欠陥によって、脳内のアクチン細胞骨格組織化および神経発達の調節に影響を及ぼす可能性がある。^[26]

IQSEC2に関わるX染色体上の終結変異を引き起こすと予測される2つの遺伝子内重複が2つの新生症例で特定され、重度の知的障害と新生児低血圧、運動能力の遅れ、発作、斜視、自閉症様行動、正中線の手の常同運動、小頭症、ほとんど歩行できない、言語能力がほとんどない、重大な行動上の問題、軽度の異常な顔の特徴などの追加の臨床的特徴を呈した3人の男性患者で1つのナンセンス変異が報告された。[ 27 ^{]診断エクソーム配列決定により特定された}IQSEC2遺伝子の新たな新生変異は、重大な発達遅延、発作、低血圧、視覚障害、斜頭症、自閉症様特徴、言語能力の欠如、および異常なMRI所見を示した。^[28] IQSEC2遺伝子は、これまで考えられていたよりもX連鎖認知障害の原因において大きな役割を果たしている。その表現型の関連の症候群の性質に関しては、追加の考慮が必要です。

精巣特異的タンパク質Yエンコード（TSPY）様2（TSPYL2）は、TSPY様/SET/ヌクレオソームアセンブリタンパク質1スーパーファミリーのメンバーをコードし、X染色体のXp11.22に位置しています。エンコードされたタンパク質は核小体に局在し、クロマチンリモデリングおよび細胞周期進行の阻害剤として機能します。^[29] Tspyl2経路が神経発達に役割を果たしている可能性と一致して、 TSPYL2遺伝子座を組み込んだXp11.2微小重複が、注意欠陥多動性障害の男性患者で報告されています。^[11]

Shroom Family Member 4 (SHROOM4) はKIAA1202としても知られ、N末端PDZドメインとC末端ASD2モチーフを含むAPX/Shroomファミリーのメンバーをコードしています。これはX染色体のXp11.22に位置し、主に認知障害を特徴とするストッコ・ドス・サントスX連鎖精神遅滞症候群に関連しています。^[30]コードされているタンパク質は細胞骨格構造に関与している可能性があります。ストッコ・ドス・サントスが記述した元の家族におけるSHROOM4遺伝子変異の症状には、重度の知的障害、両側の先天性股関節脱臼、低身長などがあります。SHROOM4遺伝子は、軽度から中等度の知的障害のある血縁関係のない女性2名でも破壊されていることがわかりました。その他の特徴には、発語の遅れまたは無発語、発作、脊柱後弯症、多動性などがあります。保因者の女性は発作とうつ病を示しました。1000以上の対照X染色体においてSHROOM4の変異は確認されなかった。 ^{[30] [31]}

X連鎖性知的障害

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