交流電場療法

有糸分裂に重要な極性分子には、α/β-チューブリンと有糸分裂セプチンヘテロ三量体が含まれます。^{[ 14 ]}チューブリンは中期の有糸分裂紡錘体形成に必要であり、セプチンは細胞質分裂中に細胞を安定化させます。TTFieldsに曝されると、これらの分子は双極子を電場に整列させ、1つの向きに固定されます。これにより、チューブリンとセプチン分子が細胞分裂の成功に必要な場所に移動して結合することが妨げられます。 ^{[ 15 ]}その結果、有糸分裂の破局が起こり、アポトーシスによる細胞死が始まります。^{[ 15 ]}不均一な染色体分裂も、双極子整列に対するTTFieldsの影響の結果であり、染色体数が異常な娘細胞が生じる可能性があります。^{[ 7 ] [ 16 ]}

中期を正常に完了した細胞は、その後終期にTTFieldsの影響を受けやすくなります。^{[ 7 ]}細胞分裂のこの段階では、細胞は2つに分裂する準備をして砂時計のような形になります。これにより、細胞内に不均一な電場が生じ、細胞の分裂溝で電場密度が高くなります。これにより、極性分子や細胞小器官が電場とともに分裂溝に向かって移動します。^{[ 6 ] [ 7 ]}これにより細胞分裂が阻害され、細胞死に至ります。

原理的には、このアプローチは、脳など、正常細胞の大部分が非増殖性である体の領域の癌細胞を選択的に標的とすることができる。^{[ 10 ]} TTFieldの周波数は、癌細胞を標的とし、健康な細胞への損傷を避けるために、100～300kHzの間で調整できる。^{[ 12 ] [ 16 ]}現在の研究では、細胞サイズは最適なTTField周波数に反比例することが支持されている。^{[ 6 ] [ 7 ]} TTFieldは、影響を受ける細胞の量を最大化するために、2つのトランスデューサーアレイを互いに垂直に配置することによっても最適化できる。細胞はさまざまな方向に分裂し、分裂方向と平行な電場（有糸分裂板に垂直）によって最も影響を受ける。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 16 ]}臨床医は、腫瘍の位置と患者の形態計測を分析するソフトウェアを使用して、治療を最適化するためにトランスデューサーアレイをどこに配置するかを決定する。^{[ 6 ]}

新たな証拠は、交流電場療法が、DNA修復^{[ 17 ] [ 18 ]}、細胞透過性^{[ 19 ]}、免疫応答^{[ 20 ]}など、さまざま^{な生物学的プロセスを阻害し、治療効果をもたらすことを示唆している[ 1 ]}。TTFieldsのメカニズムに関する理解が深まれば、将来、より効果的なTTFieldsベースの治療法の組み合わせへの道が開かれるかもしれない^{[ 1 ] 。}

米国国立包括がんネットワークの公式ガイドラインでは、TTFieldsを再発性膠芽腫の治療オプションとして挙げていますが、この推奨を行う専門家パネルのメンバー間で意見の相違がかなりあることを指摘しています。^{[ 2 ]}腫瘍学におけるTTFieldsの有効性に関する質の高いエビデンスは限られています。TTFieldsを評価する最初のランダム化臨床試験は2014年11月に発表され、再発性膠芽腫患者におけるこのアプローチの有効性を評価しました。^{[ 21 ]}この試験は、米国とヨーロッパにおけるNovoTTF-100A / Optuneの規制承認の主な根拠となりました。^{[ 21 ]}この研究では、最初の従来型治療後に再発した膠芽腫患者が、TTFieldsデバイス（NovoTTF-100A / Optune）による治療、または担当医師が選択した標準化学療法による治療のいずれかにランダムに割り付けられました。この試験における生存率または奏効率は約 6 か月で、TTFields 群は従来の治療群と比べて有意に優れているとは言えませんでした。この結果は、TTFields と標準化学療法はこの状況では患者にとって同様に有益である可能性があるが、副作用のプロファイルが異なることを示唆しています。^{[ 10 ] [ 21 ]}以前の 2 つの臨床研究では、再発性膠芽腫に対する TTFields 治療の有益性が示唆されていましたが、ランダム化対照群がなかったため、決定的な結論は得られませんでした。^{[ 10 ]}

ノボキュアがスポンサーとなった、新たに膠芽腫と診断された患者を対象としたTTFieldsの第3相ランダム化臨床試験の初期結果が2014年11月に報告され^{[ 22 ]} 、 2015年12月に発表された^{[ 23 ] [ 24 ]。}中間解析では、TTFieldsと従来の治療法（テモゾロミド、放射線、手術）を併用した患者は、従来の治療法のみを受けた患者と比較して、生存期間中央値に統計的に有意な改善が見られ、この結果を受けて、試験の独立データモニタリング委員会は早期試験中止を勧告した。これは、新たに膠芽腫と診断された患者の生存率に改善が見られた10年ぶりの大規模試験であった^{[ 24 ]} 。これらの結果に基づき、FDAは試験プロトコルの変更を承認し、試験に参加しているすべての患者にTTFieldsを提供できるようにした。^{[ 25 ]}この試験における潜在的な方法論上の懸念事項としては、「偽薬」対照群の欠如によるプラセボ効果の可能性、およびTTFieldsを受けた患者が対照患者よりも多くの化学療法サイクルを受けたという事実が挙げられる。^{[ 24 ]}この差異は、TTFields治療を受けた患者の健康状態と生存率の改善により、より多くの化学療法サイクルが可能になった結果である可能性もあるが、臨床研究者の意識的または無意識的なバイアスによる可能性もある。^{[ 24 ]}専門家による臨床レビューでは、予備的な結果は「有望」であると評された。^{[ 26 ]}

TTFieldsの副作用には、電極の長期使用による局所的な皮膚の発疹や刺激が含まれます。^{[ 12 ] [ 7 ] [ 6 ]}他の癌治療法と比較すると、この副作用は非常に軽微で、患者にとって許容範囲内です。^{[ 12 ]}この刺激は、ステロイドクリームや治療の定期的な中断によってコントロールできます。^{[ 7 ]}