気管細胞毒素

タットBP
名前
	IUPAC名 (2R,6S)-6-[[(4R)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(1R,2S,3R,4R,5R)-4-アセトアミド-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-4,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ]プロパノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-2-アミノ-7-[[(1R)-1-カルボキシエチル]アミノ]-7-オキソヘプタン酸
	その他の名前 TCT; 気管細胞毒素、百日咳菌; GlcNAc(beta1-4)-MurNAc(1,6-無水)-L-Ala-γ-D-Glu-メソ-A2pm-D-Ala; GlcNAc-1,6-anhMurNAc-L-Ala-gamma-D-Glu-DAP-D-Ala（生理学的形態、プロトンが2つ少ない）;
識別子
CAS番号	94102-64-4; 118013-66-4非推奨;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ドラッグバンク	DB04736;
パブケム CID	163626;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID90276530;
	笑顔 C[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC[C@H](C(=O)O)N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@H]([C@@H]2OC[C@H]([C@H]1O[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](O3)CO)O)O)NC(=O)C)O2)NC(=O)C;
プロパティ
化学式	Ｃ３７Ｈ５９Ｎ７Ｏ２０
モル質量	921.908 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

気管細胞毒素（TCT）は、百日咳菌[ 1 ^]、ビブリオ・フィシェリ（共生化学物質として）^[2]、淋菌（これらが産生する他のペプチドグリカン由来の細胞毒素の中でも） ^[3]によって放出される921ダルトンの糖ペプチドである。これは、すべてのグラム陰性細菌の細胞壁に存在する可溶性のペプチドグリカン（PGN）であるが、^[4]この無水ムロペプチドをリサイクルできないため、一部の細菌種のみがTCTを放出する。^[5]

歴史

1980年、百日咳菌がハムスター気管上皮細胞（HTE）に付着し、培養した細菌の上清が非感染細胞の細胞周期を乱す可能性があることが発見されました。^[6] これにより、科学者WEゴールドマン、DGクラッパー、JBベースマンは百日咳菌の上清から新しい物質を単離し、特徴付けました。彼らが精製した新しい二糖テトラペプチドは、 HTE細胞と気管リング培養に対して毒性を示しました。その後、彼らは新たに隔離された分子を気管細胞毒素（TCT）と名付けました。^[7]

構造

TCTは、すべてのグラム陰性細菌の細胞壁に存在する可溶性ペプチドグリカン（PGN）である。^[4] すべてのPGNと同様に、TCTは二糖類とペプチド鎖で構成される。TCTのIUPAC名は、N-アセチルグルコサミニル-1,6-無水-N-アセチルムラミル-（L）-アラニル-γ-（D）-グルタミル-メソジアミノピメリル-（D）-アラニンである。^[8]鎖内の3番目のアミノ基がジアミノピメリルペプチドであるため、 DAP（ジアミノピメリン酸）型PGNに分類される。 ^[^要出典^]

DAP残基は別のPGN分子のD-アラニンペプチドに直接結合し、TCTが細胞壁内に付着するのを助ける。^[9]

TCTのDAP部分は細胞病原性においても重要であることを示唆しており、DAPを欠く類似体は毒性が著しく低下していることが示されている。^[10]

発症のメカニズム

ほとんどのグラム陰性細菌は、 AmpGと呼ばれるPGNトランスポータータンパク質を使用してTCTを細胞壁内に保持します。しかし、百日咳菌はAmpGを介してPGNをリサイクルすることができないため、TCTは周囲の環境に逃げてしまいます。^[11]^{[5]また、TCTは}百日咳菌によって恒常的に発現しているようです^[^疑わしい^-^議論^]。^[4]

TCT を使用した最初のマウスモデル研究では、ハムスターの気管細胞の処理が行われました。これらの実験では、繊毛ハムスター細胞の繊毛静止と細胞押し出しにおける TCT の役割が示唆されました。また、HTE 細胞では、TCT 処理後にDNA合成レベルが著しく低下しました。

TCT がヒト繊毛上皮細胞に与える影響を示す図。図 A は正常なヒト上皮組織を示しています。図 B は、TCT とともにインキュベートした後の正常なヒト上皮組織を示しています。図 B の繊毛上皮細胞が損傷し、押し出されていることに注目してください。

マウスモデルを用いたこれまでの研究では、TCT が繊毛静止を引き起こすという証拠が報告されているが、ヒトの気管細胞を用いた試験管内研究では、 TCT は生きた細胞の繊毛拍動頻度には影響せず、繊毛細胞に損傷を与え、最終的には細胞を排出することが示されている。^[12]淋病感染症では、膣繊毛上皮細胞も TCT 認識により同様の細胞病原性効果を示している。^[13] TCT によって引き起こされる繊毛上皮組織の広範な損傷は、宿主の非特異的防御の重要な資産である繊毛エスカレーターに大きな混乱をもたらす。この混乱は、宿主が粘液や外来微生物を上皮組織から除去する能力を妨げる。百日咳などの発作性咳嗽は、繊毛組織の損傷による粘液蓄積の直接的な症状である。^[^要出典^]

NOD-1 の認識とリポオリゴ糖(LOS)の存在は、TCT の効果を調節する 2 つの要因です。NOD-1 は、ペプチドグリカンを検出するパターン認識受容体です。この受容体は、ヒトでは TCT に弱く反応しますが、マウスでは強く反応します。TCT は LOS と相乗的に作用して炎症反応を媒介し、繊毛上皮細胞に損傷を与えると考えられています。^[14]特に、過剰な TCT を生成して繊毛に損傷を与えるヒト病原体 (百日咳菌と淋菌) は、どちらも外膜に LOS を生成します。^[要出典]

免疫システムへの影響

TCT は免疫系に刺激を与えるため、アジュバント分子として分類されている。TCT に関連する細胞障害は、細胞外リポ多糖(LPS) および TCT に対する自然防御反応の一環として粘膜細胞から一酸化窒素 (NO) 分泌レベルが上昇した結果であると考えられている。^[15] ヒトでは、ペプチドグリカン認識タンパク質 (例: PGRPIαC) が TCT と結合し、その結果、腫瘍壊死因子受容体 (TNFR) 経路を誘導すると考えられる。^{[16]マウスマクロファージを使用した研究では、TCT が}NOD1受容体を介してサイトカイン分泌を促進することが示された。^[17]多面的毒素であるTCT は、発熱物質や徐波睡眠の刺激剤としても作用する。^[18]

哺乳類（マウス）のペプチドグリカン認識タンパク質4（PGLYRP4 ）はTCTと相互作用し、百日咳の炎症によるダメージを軽減します。 ^{[19]この分子は}ショウジョウバエにおいて同様の免疫誘発特性を持ち、一対のPGRPが認識を行います。^[20]

参考文献

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外部リンク

タンパク質データバンクのリガンドエントリ: MLD
MetaCycへのエントリー: CPD0-1080

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