チルドラキズマブ

チルドラキズマブは、イルミアなどのブランド名で販売されており、免疫介在性炎症性疾患の治療用に設計されたモノクローナル抗体です。 ^[4]米国および欧州連合では、中等度から重度の尋常性乾癬 の成人の治療薬として承認されています。 ^{[2] [3] [5]}

チルドラキズマブは、免疫系と自己免疫疾患の管理に重要な役割を果たすサイトカインであるインターロイキン-23（IL-23）を阻害するように設計されました。^{[6] [7]}

チルドラキズマブは、全身療法の対象となる成人の中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として、2018年3月に米国食品医薬品局^{[ 2]}、 2018年9月に欧州医薬品庁^{[3]によって承認されました。}

チルドラキズマブは皮下注射で投与されます。1mLの溶液に100mgのチルドラキズマブが入った単回投与用のプレフィルドシリンジとして入手できます。^{[2] [3]}

プラーク乾癬の治療におけるIL-23選択的阻害の重要性は、2000年にそれが一般的に慢性免疫疾患、特に乾癬の発症に重要な役割を果たしていることが判明して以来、早くから高まり始めました。その発見に基づいて、IL-23p19に選択的に結合する3つのモノクローナル抗体がプラーク乾癬の治療薬として承認されています。^[8]

この薬はもともとシェリング・プラウ社によって開発されましたが、2009年にメルク社がシェリング・プラウ社を買収したことに伴い、メルク社の臨床プログラムの一部となりました。 ^[9]

2014年9月、サン・ファーマシューティカルは、8,000万ドルの前払い金と引き換えに、すべてのヒト適応症におけるチルドラキズマブの世界的な使用権をメルク社から取得した。製品が承認されると、サン・ファーマシューティカルは、その後の申請、医薬品安全性監視、承認後の研究、承認された製品の製造および商品化を含む規制活動の責任を負うことになった。^{[10] [11]} 2016年、サン・ファーマシューティカルは、ヨーロッパでチルドラキズマブを販売するために製薬会社アルミラルとライセンス契約を締結した。^[11]

2014年3月現在、この薬は尋常性乾癬に対する第III相臨床試験中である。2つの試験には約2000人の参加者が登録された。^{[12] [13]}

2016年、チルドラキズマブは中等度から重度の尋常性乾癬の治療のための第3相臨床試験で肯定的な結果を示した最初のIL-23p19阻害剤となり、乾癬におけるIL-23依存性経路の役割の重要性をさらに検証しました。^[14]その後、2019年にチルドラキズマブによる3年間の継続治療の研究結果が発表されました。乾癬は生涯にわたる治療を必要とする慢性疾患であることを考えると、臨床反応の長期維持と長期安全性に関するデータは特に興味深いものです。^[15]

チルドラキズマブは、インターロイキン-23（IL-23）サイトカインのp19サブユニットに選択的に結合し、IL-23受容体との相互作用を阻害するヒト化IgG1/kモノクローナル抗体です。IL-23は炎症および免疫反応の調節に重要な役割を果たします。^[3]

最近の研究では、IL-23/Th17経路が乾癬の発症メカニズムに極めて重要であることがわかっており、^[7] IL-23は炎症経路の頂点で作用し、病原性Th17細胞の増殖を活性化し、その後IL-17を含む炎症性サイトカインの産生を促進するため、「マスターサイトカイン」と考えられています。^[6]

構造的には、IL-23はp19とp40の2つのサブユニットを持つヘテロ二量体です。p40サブユニットは、免疫反応に関与するサイトカインであるIL-12と共有されています。p40サブユニットを標的とした治療は、IL-23とIL-12の両方を阻害し、感染リスクの増加と関連しています。^{[16] [6] [7] [17]}

チルドラキズマブはIL-23のp19サブユニットにのみ結合します。この特異的阻害により、チルドラキズマブは表皮肥大、ケラチノサイト免疫活性化、乾癬に固有の組織炎症を媒介する炎症性サイトカインおよびケモカインの放出を阻害します。^{[3] [17]}

チルドラキズマブは、使い捨てのプレフィルドシリンジとして提供されており、皮下注射で投与されます。^{[2] [3]}

チルドラキズマブは、reSURFACE 1およびreSURFACE 2と呼ばれる2つの二重盲検ランダム化比較第III相試験で約1,800人の参加者を対象に研究され、^[14]その後4年間の延長期間が続きました。^[14]

reSURFACE 試験では、プラセボ群と比較して、チルドラキズマブを投与された参加者のうち、 12 週目にPASI 75 反応を達成し、PGA スコアが「消失」または「最小限」で、12 週目にベースラインから少なくとも 2 段階の低下を示した参加者の割合が有意に高かった (p<0.0001)。反応は28週目まで増加し続け、52週目まで維持されました。^{[14] [15]}チルドラキズマブは、乾癬の効果的な抗TNFα治療薬であるエタネルセプトよりも優れた有効性があることも証明されており、12週目と28週目にPASI 75とPASI 90を達成した参加者の割合が有意に高くなりました。 ^[14]チルドラキズマブによる3年間の継続治療後、28週目の反応者では反応レベルが良好に維持され、参加者の約68%がPASI 90反応を維持し、91.6%、79.8%、51.9%がそれぞれ絶対PASI <5、<3、<1を維持しました（観察症例データ）。^[15]

安全性は、抗IL-23p19治療と他の生物学的治療との違いです。生物学的製剤を含むあらゆる免疫抑制剤の使用には、理論的には感染や悪性腫瘍のリスクがあります。しかし、他の炎症性サイトカインの阻害と比較すると、IL-23を標的とすることで、適切な免疫反応を生成する能力が最小限にしか損なわれない可能性があります。^{[6] [16]}

チルドラキズマブは、長期的に忍容性の高い治療薬であることが証明されています。^{[15] [16]}チルドラキズマブ治療に伴う最も一般的な副作用（1％以上）は、上気道感染症、頭痛、胃腸炎、吐き気、下痢、注射部​​位の痛み、および背部痛です。^{[2] [3]}

reSURFACE 1および2臨床試験では、副作用の全体的な発生率は低く、プラセボと同程度でした。^{[14] [16]}特に、重篤な感染症、悪性腫瘍、主要な心血管イベントの発生率は低く、プラセボおよびエタネルセプト治療群と同程度でした。^[14]

2018年3月、米国では中等度から重度の尋常性乾癬の治療薬として、皮下注射剤として食品医薬品局の承認を受けた。 ^[5]

2018年9月には、全身療法の対象となる中等度から重度の慢性尋常性乾癬の成人患者の治療薬として欧州委員会により承認されました。 ^[18]