タリズマブ

タリズマブ
モノクローナル抗体
タイプ	全抗体
ソース	ヒト化（マウスから）
ターゲット	IgEのFc領域
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
CAS番号	380610-22-0 ;
ケムスパイダー	なし;
ユニ	9591BL735Z;
	（これは何ですか？）（確認）

タリズマブ（TNX-901）は、テキサス州ヒューストンのTanox社がアレルギー疾患の新しい概念の治療薬として開発中だったヒト化モノクローナル抗体です。このユニークな抗IgE抗体は、肥満細胞と好塩基球上の高親和性IgE受容体にすでに結合しているIgEには結合せず、免疫グロブリンE（IgE）とIgE発現Bリンパ球を特異的に標的とするよう設計されました。タリズマブは、全米の国立ユダヤ人医療研究センターやその他医療センター、アレルギークリニックで臨床試験が行われ、多くの食品に含まれるピーナッツへの偶発的な曝露によるアレルギー反応を予防できることが示されました。

歴史

米国食品医薬品局（FDA）はTNX-901を「ファストトラック」した。現在どの医薬品も満たしていない医療ニーズを満たす医薬品は、ファストトラックのステータスが与えられる。TNX-901は、 1986年に2人の生物医学科学者、ナンシー・T・チャンとツェ・ウェン・チャンによって設立されたヒューストンに拠点を置くタノックスによって開発された。1996年にタノックス、ノバルティス、ジェネンテックによって結成された三者パートナーシップの下で、タノックスがTNX-901を独自に開発する権利があるかどうかについて法廷闘争があった。特に子供に影響を与える極度のピーナッツ過敏症の治療のためのTNX-901の治験は、残念ながら法廷闘争に陥った。^[1]^[2]^[3]

1990 年にTanox とCiba-Geigyの間で抗 IgE 抗体プログラムを共同開発するために締結された当初の協力契約では、両社は製造プロセス開発と臨床試験の最有力候補を選択することに同意しました。契約では、Tanox は「残った」抗体候補を開発できるが、Tanox が製品のさらなる開発と商品化のために企業パートナーを探す場合、Ciba-Geigy が優先購入権を持つと規定されていました。(注: Ciba-Geigy は 1996 年にSandozと合併してNovartis になりました。)

1996年にジェネンテックが抗IgEプログラムに参加したとき、当初の2者間契約であるタノックスとチバガイギーの合意は三者間契約に拡大された。3社のメンバーによって構成された合同運営委員会は、ジェネンテックが開発したオマリズマブ（商品名ゾレア）がTNX-901よりも製造工程が優れているという理由で、さらなる開発対象に選んだ。タノックスは、残った候補薬を開発する権利に関する当初の条項が三者間契約で明示的に削除されていないため、パートナー企業であるノバルティスとジェネンテックがタノックスが開発した製品に対する優先購入権を依然として有するという認識のもと、依然として開発する権利を有するべきであるという立場をとった。この立場に基づき、タノックスは、この適応症は重要かつ緊急であるものの、運営委員会が計画した臨床試験のトップ議題には入っていないという理解のもと、ピーナッツアレルギーに対するTNX-901の第2相臨床試験を進めた。

タノックスのTNX-901開発権をめぐる問題が法廷に持ち込まれた際、カリフォルニア州の裁判所の判事はタノックスにはそのような権利があるべきだと指摘したが、その後、この訴訟を仲裁に付託した。^[4]仲裁委員会は最終的に、2002年にこの訴訟で巨大パートナーであるジェネンテックとノバルティスに有利な判決を下した。タノックスの経営陣は、ピーナッツアレルギーに対するTNX-901の第2相試験で非常に良好な結果が得られる中、この決定に苦悩した。 ^[5]^[6]メディアは試験の成功を称賛したが、ピーナッツアレルギーに対するTNX-901プログラムの運命については抗議を表明した。^[1]^[7]^[8]

タノックスがTNX-901プログラムを棚上げにせざるを得なくなってから10年が経ちました。その間、ピーナッツアレルギーに対するオマリズマブの第2相臨床試験は、ピーナッツアレルゲンに対するベースライン感受性の試験中に数人の患者がアナフィラキシー反応を起こし、試験を中断せざるを得なかったため、完了できませんでした。^[9]

機構

TNX-901は、ヒトIgEに対する独自の結合特異性を持つヒト化抗IgE抗体です。^[6] TNX-901のような治療用抗IgE抗体は、血液中および間質腔内の遊離IgEを中和し、表面B細胞受容体を介してIgE発現Bリンパ球を標的とするように設計されており、表面に高親和性IgE受容体を持ち、本質的に完全にIgEで占有され武装している肥満細胞と好塩基球の活性化を引き起こしません。CGP51901またはTNX-901の独自の結合特異性を持たない通常の抗IgE抗体をヒトに注射すると、おそらく間違いなく広範囲の肥満細胞と好塩基球の活性化を引き起こし、アナフィラキシーショックを発症するでしょう。 TNX-901は、IgE媒介アレルギー経路の上流に介入し、活性化好塩基球や肥満細胞からの薬理学的メディエーターの下流への放出を阻止することができる。^[10]^[11]^{[12]また、初期の臨床試験では、血液中のIgEの枯渇が徐々に好塩基球、肥満細胞、}樹状細胞上の高親和性IgE受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、これらの細胞をアレルゲン活性化に対して無感覚にすることが発見された。

研究

TNX-901 のキメラ型は、TNX-901 より前に 1988 ～ 1989 年に Tanox によって製造され、1990 年に Tanox が Ciba-Geigy と提携関係を築いた後、CGP51901 (CGP は「Ciba-Geigy Product」の頭字語) と呼ばれるようになりました。CGP51901 は、ヒト被験者で試験するために米国 FDA からIND (「治験新薬」) 承認を受けた最初の抗 IgE 抗体でした。 Tanox と Ciba-Geigy の協力協定に基づき、 c GMPグレードの CGP51901 がテキサス州ヒューストンの Tanox にある 500 リットルのバイオリアクター施設で製造され、1991 年から 1992 年にかけて英国サウサンプトンで花粉過敏症患者を対象とした第 I 相試験が実施されました。 ^[13]また、1994 年から 1995 年にかけてテキサス州の 3 つの医療センターでマウンテンシーダー花粉に重度の過敏症を示す患者を対象とした第 II 相試験が実施されました。^[14]これら 2 つの試験の安全性と有効性のデータに基づいて、TNX-901 の「切り替え」試験が実施され、その後、ピーナッツに極度の過敏症を示す患者を対象に、TNX-901 の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、多施設試験が設計され実施されました。^[5]

臨床試験の結果によると、治療前には平均してピーナッツ半個までしか耐えられなかった患者は、TNX-901 の投与により、アレルギー反応が出る前に最大 9 個までピーナッツを摂取できるようになった。したがって、TNX-901 はピーナッツアレルギーを治すことはできないが、ピーナッツに偶然触れたときにしばしば起こる激しく生命を脅かす反応から患者を守ることはできる。この臨床試験は、微量のピーナッツに対して致命的なアナフィラキシー反応を起こすことが知られている患者を対象に行われたものではないことに注意されたい。

類似薬

同じ抗原結合特性を持つ別の抗IgE抗体は、アレルギー性喘息および免疫グロブリンE介在性食物アレルギーの治療薬として、ゾレア（オマリズマブ）という商品名ですでに市販されている。オマリズマブは抗IgEモノクローナル抗体であり、1996年にタノックス、ノバルティス、ジェネンテックの3社によるパートナーシップの下、開発プログラムに組み込まれた。ゾレアは当初、重度の持続性アレルギー性喘息および鼻ポリープの治療薬としてのみ承認されていたが、2024年2月にFDAは重度の食物アレルギーの治療薬としても承認した。^[15]

参考文献

^ ab Pollack A (2003-03-13). 「論争によりピーナッツアレルギー薬の発売が遅れる可能性」ニューヨークタイムズ。ISSN 0362-4331 。 2022年10月6日閲覧。
^ ハミルトン DP. ジェネンテックとノバルティスがいかにして有望な新薬を阻止したか。ウォールストリートジャーナル2005 年 4 月 5 日。http://online.wsj.com/article/0,,SB111265511632497703-search,00.html
^ 「ピーナッツに対するアレルギー治療薬の試験は法廷闘争に巻き込まれる - インターナショナル・ヘラルド・トリビューン」。2007年3月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年3月19日閲覧。
^ 「裁判所が Tanox, Inc. に対する訴訟を差し止め、判事が当事者を仲裁に復帰させる。 - 無料オンラインライブラリ」。2016 年 8 月 21 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年 9 月 27 日閲覧。
^ ab Leung DY、Sampson HA、Yunginger JW、et al. (2003)。「ピーナッツアレルギー患者に対する抗IgE療法の効果」。N . Engl. J. Med. 348 (11): 986–93. doi : 10.1056/NEJMoa022613 . PMID 12637608。
^ ab Leung DY、 Shanahan WR、Li XM、Sampson HA (2004)。「アナフィラキシー治療の新しいアプローチ」。アナフィラキシー。ノバルティス財団シンポジウム。第257巻。pp. 248–60、ディスカッション260–4、276–85。doi :10.1002/ 0470861193.ch20。ISBN 978-0-470-86119-6. PMID 15025403。
^ ピーナッツアレルギー患者への遅れた救済策 - 時には致命的なこの病気に対する保護効果のある新薬が発表された。しかし、さらなる試験は法的に宙に浮いたままである。ビジネスウィーク2003 年 3 月 10 日。[1]
^ Robbins-Roth C. バイオテクノロジーにおけるダビデ対ゴリアテの物語、ゴリアテが勝利。BioWorld Today、 2005 年 4 月 8 日。http://www.bioventureconsultants.com/4-8-05_Article.html
^ Sampson HA、Leung DY、Burks AW、Lack G、Bahna SL、Jones SM、Wong DA (2011 年 3 月)。「ピーナッツアレルギー患者に対するゾレア (オマリズマブ) の第 II 相ランダム化二重盲検並行群間プラセボ対照経口食物負荷試験」。J . Allergy Clin. Immunol . 127 (5): 1309–10.e1. doi :10.1016/j.jaci.2011.01.051. PMID 21397314。
^ Chang TW、Davis FM、Sun NC、Sun CR、MacGlashan DW Jr、Hamilton RG（1990年2月）。「ヒトIgE産生B細胞に特異的なモノクローナル抗体：IgE媒介性アレルギー疾患の潜在的治療薬」。バイオ/テクノロジー。8 （2 ）：122–6。doi ：10.1038/nbt0290-122。PMID 1369991。S2CID 10510009 。
^ Chang TW (2000年2月). 「抗IgE療法の薬理学的基礎」. Nat. Biotechnol . 18 (2): 157–62. doi :10.1038/72601. PMID 10657120. S2CID 22688959.
^ Chang TW、Wu PC、Hsu CL、Hung AF (2007)。IgE媒介アレルギー疾患の治療のための抗IgE抗体。免疫学の進歩。第93巻。pp.63–119。doi :10.1016/S0065-2776(06) 93002-8。ISBN 9780123737076. PMID 17383539。
^ コーン J、ジュカノビッチ R、トーマス L、ワーナー J、ボッタ L、グランディ B、ガイギャックス D、ホイサー C、パタラーノ F、リチャードソン W、キルヒヘル E、シュテーヘリン T、デイビス F、ゴードン W、サン L、リオウ R、ワンG、チャン TW、ホルゲート S (1997 年 3 月)。「アトピー性被験者の血清 IgE レベルに対するキメラ抗 IgE 抗体の静脈内投与の効果: 有効性、安全性、および薬物動態」。J クリンインベスト. 99 (5): 879–87。土井：10.1172/JCI119252。PMC 507895。PMID 9062345。
^ Racine-Poon A、Botta L、Chang TW、Davis FM、Gygax D、Liou RS、Rohane P、Staehelin T、van Steijn AM、Frank W (1997 年 12 月)。「季節性アレルギー性鼻炎患者における抗免疫グロブリン E キメラモノクローナル抗体 CGP 51901 の有効性、薬力学、および薬物動態」。Clin Pharmacol Ther。62 ( 6 ) : 675–90。doi : 10.1016 /S0009-9236(97)90087-4。PMID 9433396。S2CID 28652703。
^ 「FDA、偶発的な暴露後の複数の食品に対するアレルギー反応を軽減する初の医薬品を承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2024年2月16日。2024年2月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年2月19日閲覧。この記事には、パブリックドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。

外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の TNX901

[nytimes.com-1] Pollack A (2003-03-13). 「論争によりピーナッツアレルギー薬の発売が遅れる可能性」ニューヨークタイムズ。ISSN 0362-4331 。 2022年10月6日閲覧。

[2] ハミルトン DP. ジェネンテックとノバルティスがいかにして有望な新薬を阻止したか。ウォールストリートジャーナル2005 年 4 月 5 日。http://online.wsj.com/article/0,,SB111265511632497703-search,00.html

[titleTrials_of_an_allergy_drug_Remedy_against_peanuts_is_mired_in_legal_battles_-_International_Herald_Tribune_-_HighBeam_Research-3] 「ピーナッツに対するアレルギー治療薬の試験は法廷闘争に巻き込まれる - インターナショナル・ヘラルド・トリビューン」。2007年3月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年3月19日閲覧。

[4] 「裁判所が Tanox, Inc. に対する訴訟を差し止め、判事が当事者を仲裁に復帰させる。 - 無料オンラインライブラリ」。2016 年 8 月 21 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年 9 月 27 日閲覧。

[pmid12637608-5] Leung DY、Sampson HA、Yunginger JW、et al. (2003)。「ピーナッツアレルギー患者に対する抗IgE療法の効果」。N . Engl. J. Med. 348 (11): 986–93. doi : 10.1056/NEJMoa022613 . PMID 12637608。

[pmid15025403-6] Leung DY、 Shanahan WR、Li XM、Sampson HA (2004)。「アナフィラキシー治療の新しいアプローチ」。アナフィラキシー。ノバルティス財団シンポジウム。第257巻。pp. 248–60、ディスカッション260–4、276–85。doi :10.1002/ 0470861193.ch20。ISBN 978-0-470-86119-6. PMID 15025403。

[7] ピーナッツアレルギー患者への遅れた救済策 - 時には致命的なこの病気に対する保護効果のある新薬が発表された。しかし、さらなる試験は法的に宙に浮いたままである。ビジネスウィーク2003 年 3 月 10 日。[1]

[8] Robbins-Roth C. バイオテクノロジーにおけるダビデ対ゴリアテの物語、ゴリアテが勝利。BioWorld Today、 2005 年 4 月 8 日。http://www.bioventureconsultants.com/4-8-05_Article.html

[pmid21397314-9] Sampson HA、Leung DY、Burks AW、Lack G、Bahna SL、Jones SM、Wong DA (2011 年 3 月)。「ピーナッツアレルギー患者に対するゾレア (オマリズマブ) の第 II 相ランダム化二重盲検並行群間プラセボ対照経口食物負荷試験」。J . Allergy Clin. Immunol . 127 (5): 1309–10.e1. doi :10.1016/j.jaci.2011.01.051. PMID 21397314。

[pmid1369991-10] Chang TW、Davis FM、Sun NC、Sun CR、MacGlashan DW Jr、Hamilton RG（1990年2月）。「ヒトIgE産生B細胞に特異的なモノクローナル抗体：IgE媒介性アレルギー疾患の潜在的治療薬」。バイオ/テクノロジー。8 （2 ）：122–6。doi ：10.1038/nbt0290-122。PMID 1369991。S2CID 10510009 。

[pmid10657120-11] Chang TW (2000年2月). 「抗IgE療法の薬理学的基礎」. Nat. Biotechnol . 18 (2): 157–62. doi :10.1038/72601. PMID 10657120. S2CID 22688959.

[pmid17383539-12] Chang TW、Wu PC、Hsu CL、Hung AF (2007)。IgE媒介アレルギー疾患の治療のための抗IgE抗体。免疫学の進歩。第93巻。pp.63–119。doi :10.1016/S0065-2776(06) 93002-8。ISBN 9780123737076. PMID 17383539。

[pmid9062345-13] コーン J、ジュカノビッチ R、トーマス L、ワーナー J、ボッタ L、グランディ B、ガイギャックス D、ホイサー C、パタラーノ F、リチャードソン W、キルヒヘル E、シュテーヘリン T、デイビス F、ゴードン W、サン L、リオウ R、ワンG、チャン TW、ホルゲート S (1997 年 3 月)。「アトピー性被験者の血清 IgE レベルに対するキメラ抗 IgE 抗体の静脈内投与の効果: 有効性、安全性、および薬物動態」。J クリンインベスト. 99 (5): 879–87。土井：10.1172/JCI119252。PMC 507895。PMID 9062345。

[pmid9433396-14] Racine-Poon A、Botta L、Chang TW、Davis FM、Gygax D、Liou RS、Rohane P、Staehelin T、van Steijn AM、Frank W (1997 年 12 月)。「季節性アレルギー性鼻炎患者における抗免疫グロブリン E キメラモノクローナル抗体 CGP 51901 の有効性、薬力学、および薬物動態」。Clin Pharmacol Ther。62 ( 6 ) : 675–90。doi : 10.1016 /S0009-9236(97)90087-4。PMID 9433396。S2CID 28652703。

[15] 「FDA、偶発的な暴露後の複数の食品に対するアレルギー反応を軽減する初の医薬品を承認」。米国食品医薬品局（FDA）（プレスリリース）。2024年2月16日。2024年2月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年2月19日閲覧。この記事には、パブリックドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。