スティーブン・J・ベンコビッチ

スティーブン・ジェームズ・ベンコビッチ
生まれる	( 1938-04-20 )1938年4月20日（86歳） 米国ニュージャージー州オレンジ
母校	リーハイ大学、コーネル大学、カリフォルニア大学サンタバーバラ校
受賞歴	ファイザー酵素化学賞 （1977年） アメリカ国家科学賞 （2009年） NAS化学科学賞 （2011年）
科学者としてのキャリア
フィールド	酵素機構学、生化学
機関	ペンシルベニア州立大学
学術アドバイザー	トーマス・C・ブルース

スティーブン・ジェームズ・ベンコビッチは、酵素学の分野への貢献で知られるアメリカの化学者です。彼は、ペンシルベニア州立大学のエヴァン・ピュー大学教授とエバリー化学教授を務めています。 ^[1]彼は、さまざまな病気に対する活性ファーマコフォアであるホウ素化合物を開発しました。ベンコビッチは、 DNA複製、DNA修復、プリン生合成を行う酵素機構の組み立てと運動特性に集中してきました。^{[2] [3] [4]}

ベンコビッチは米国ニュージャージー州オレンジで生まれました。1960年にリーハイ大学で化学の学士号と英文学の学士号を取得しました。 ^{[1] [5]}その後、1963年にコーネル大学で有機化学の博士号を取得しました。 ^{[2] 1964年から1965年まで}カリフォルニア大学サンタバーバラ校で博士研究員を務めました。

1965年にペンシルベニア州立大学化学科に加わり、1970年に化学の教授に昇進した。^[2] 1977年にはエヴァン・ピュー化学教授に、1988年にはエバリー化学教授に任命された。^[1]

ベンコビッチは、生物学的プロセスに関する理解に影響を与える貢献をしてきました。彼は、酵素の活性部位の外側の構造変化が最大の触媒作用を達成するために必要であると最初に仮説を立てた人の一人です。^[6]これは、酵素のターンオーバーを最適化する動的な構造変化とその時間スケールを特定したジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR)に関する研究で実証されました。 ^{[7] [8]}彼は、多酵素複合体が組み立てられて特異性と機能を達成する方法と、複数の活性が存在する場合にそれらがどのように統合されるかを示しました。^[9]これは、DNA複製を調整するT4レプリソームの組み立て、分解、および機能を特徴とするDNA複製に関する研究で達成されました。 ^{[10]ベンコビッチは、細胞の要求に応じてのみ組み立てられ、必要な}代謝物を細胞構成物質に届けるために時間的および空間的に作用する可逆的なメタボロンの最初の例であるデノボプリン生合成におけるプリノソームを発見しました。^{[11] [12]}

構造的運動

ベンコビッチの研究の主なテーマは、酵素触媒の効率の源を理解することである。^{[13] [14]}彼はまず、前定常状態法を用いてジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR） が使用する触媒サイクルを個々のステップに分解し、次に活性部位の内外のさまざまなアミノ酸の寄与を特定のステップに結び付けた。 ^{[8] [15]} 水素化物転移速度の大幅な変化は活性部位残基に限定されず、自由エネルギーの観点から見ると複数の変異の影響は付加的なものでもなかった。これらの遠位残基のアミド骨格と側鎖は、NMRによって高周波数運動（n-psec）の領域にあることがわかり、分子動力学シミュレーションによってこれらの遠位残基の運動は結合していることが判明した。^[16] 複数のDHFR配列のゲノム解析により、全体的なDNA配列相同性は低い（30％）が、速度論的解析、NMR測定、分子動力学シミュレーションによって触媒に関与することが示唆されたアミノ酸と同じ領域では驚くほど高い保存性が明らかになった。 ^[6]後者は、これらの遠位残基を反応座標に沿って作用するネットワークに直接組み込み、水素化物移動を促進した。^{[13] [17]}

この概念はさらに発展し、DHFRのターンオーバーサイクルを構成するステップの測定された速度は、化学変換を実行するために必要な構造変化の速度を表すと仮定されました。^[6] 酵素反応は化学反応のエネルギーによって制限されるのではなく、酵素基質複合体内で発生するサンプリングのメカニズムによって制限されます。^[18]

この生物学的触媒の概念は、酵素の高度に組織化されたミカエリス複合体とその活性部位残基および基質を並置し、タンパク質フォールドのダイナミクスを使用して基質と活性部位のコンフォメーションをサンプリングし、化学変換に最適なものを見つけるというものである。結合の切断と形成の実際の化学反応は、サンプリングプロセスに比べて速い。反応障壁を克服するには、結合残基のネットワークに沿ったタンパク質フォールド内の動きによって引き起こされる小さな変化のみが必要である。^[13]タンパク質フォールドは、酵素のクラスが達成できる化学反応の種類を決定します（タンパク質スーパーファミリーにおける共通のメカニズム要素の範囲の根拠）。アロステリック効果は、このようなネットワークを作成または阻害した結果であり、このようなネットワークを標的とする薬剤を設計することができます。^{[19] [20]また、}マクロサイクルや抗体 などのより剛性の高い構造の触媒活性が一般的に低いことも説明できます。^[21]

DNA複製のための多酵素複合体、T4レプリソーム

特に重要なのは、タンパク質間相互作用が大きな触媒ネットワークを形成するDNA複製を担うレプリソームなどの複数のタンパク質システムがどのように機能するかである。T4レプリソームは、8つの別々のタンパク質から、複製フォークでリーディング鎖とラギング鎖の合成を触媒する4つのユニットにin vitroで組み立てることができる。 ^[10] リーディング鎖とラギング鎖の合成が可能な機能的なレプリソームが手に入ったことで、他のレプリソームにも適用できる、幅広い関心を集める重要な発見がなされた。まず、ポリメラーゼはレプリソーム内の2つのホロ酵素を積極的に交換し、他の損傷バイパスポリメラーゼによって損傷したDNA鎖に発生する停止した複製フォークを修復するための「リモデリング」の柔軟性を提供する。^[22] 第二に、2つのメカニズムが岡崎断片の長さを決定します。1つは、完成した岡崎断片が前の断片に当たってラギング鎖ポリメラーゼを放出する古典的な衝突メカニズム、もう1つは、前の岡崎断片が完成する前にラギング鎖ポリメラーゼがリサイクルするシグナル伝達メカニズムです。^[10] この機能は、協調的なリーディング鎖/ラギング鎖合成を維持するために不可欠です。^[23]

プリノソーム代謝によるDe Novoプリン生合成

細胞代謝における長年の疑問は、無数のタンパク質と代謝産物が密集した細胞質内で、特定のネットワーク内の代謝酵素がどのように組織化され、代謝の流れを促進するかということです。 1つの解決策は、 「メタボロン」と呼ばれる酵素の高分子複合体の形成です。^[24] de novoプリン生合成経路は、ホスホリボシルピロリン酸（PRPP）からイノシン5ᶦ-一リン酸（IMP）を生成する、高度に保存されたエネルギー集約型経路です。^[25]ヒトでは、この代謝変換は、6つの酵素の活動を順番に調整することにより、10段階で実行されます。^[26]これらの酵素が細胞内で凝縮してプリノソームを形成するという証拠は、これらの酵素のキメラ構造を用いたHeLa細胞の共焦点顕微鏡検査から得られ、FGAMSとGARTの2つの酵素で示されているように、6つの酵素に共通する融合した斑点が明らかになった。 ^{[27] [28]}従来の静的メタボロンとは異なり、プリノソームの形成は可逆的なプロセスである。^[24]  HeLa細胞におけるプリノソームの組み立ての空間制御は、超解像化学イメージングによって示されるように、微小管の支援を受け、ミトコンドリアと共局在することが判明した。 ^[29]  プリンの新規生合成は、プリノソームがミトコンドリアの近くにあり、ミトコンドリアから輸出される必要な基質を捕捉する場合に最も効率的である可能性が高い。^[30]

薬物阻害剤にはホウ素が含まれる

ホウ素含有化合物は、その一般的な毒性のため製薬化学者から医薬品として避けられてきましたが、ベンコビック研究室は、酵母の表現型スクリーニングで驚くべき抗真菌活性を示したホウ素含有化合物のライブラリーを作成しました。実験動物に対する全身毒性が低いことから、ベンコビックとルーシー・シャピロはアナコール・ファーマシューティカルズを設立し、小児および成人向けの非ステロイド性抗炎症薬を開発、商品化しました。^[31] 継続的な研究により、ホウ素含有分子は、細菌および真菌感染症、肺高血圧症、腫瘍学などのさまざまな疾患に介入する可能性があることが示唆されています。

• 1977年 -アメリカ化学会より酵素化学ファイザー賞受賞^[32]
• 1984年 -アメリカ芸術科学アカデミー会員^[33]
• 1985年 -米国科学アカデミー会員に選出^[34]
• 1986 – ゴーランド・ホプキンス賞
• 1989年 - 生物プロセス化学におけるレプリゲン賞^[35]
• 1994年 – 米国科学アカデミー医学研究所^[34]
• 1995年 – アルフレッド・ベイダー賞^[36]
• 1995年 – リーハイ大学名誉理学博士号
• 1998年 -アメリカ化学協会化学パイオニア賞^[37]
• 2000年 -クリスチャン・B・アンフィンセン賞^[38]
• 2002年 -アメリカ哲学協会会員に選出^[39]
• 2003 - ASBMB –メルク賞
• 2005年 -中西賞^[40]
• 2006年 – 王立協会百周年記念メダル^[41]
• 2009年 -ベンジャミン・フランクリン生命科学賞^[3]
• 2009年 -国家科学賞^[42]
• 2010年 -ペプチド化学におけるラルフ・F・ハーシュマン賞^[43]
• 2011年 –米国科学アカデミー化学科学賞^[44]
• 2015年 – 全米発明家アカデミー（NAI）フェロー^[45]
• 2018 – フィラデルフィア医師会フェロー
• 2021年 – 王立協会外国人会員（ForMemRS）^[46]

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• スティーブン・ベンコビッチと街角の科学