スパイクアンドウェーブ

棘波は、てんかん発作時に典型的に観察される脳波（EEG）のパターンである。棘波放電は、欠神てんかん（「小発作」とも呼ばれる）時に特に見られる、規則的で対称的な全般的なEEGパターンである。^{[1]これらのパターンの基礎となる基本メカニズムは複雑であり、}大脳皮質、視床皮質ネットワーク、および内因性神経メカニズムの一部が関与している。^[2]

最初の棘波パターンは、20世紀初頭にハンス・ベルガーによって記録されました。このパターンの多くの側面は現在も研究・発見が続けられており、不確かな側面も多くあります。棘波パターンは欠神てんかんで最も一般的に研究されていますが、レノックス・ガストー症候群(LGS) や大田原症候群などのいくつかのてんかんでもよく見られます。抗てんかん薬(AED) はてんかん発作の治療によく処方され、副作用の少ない新しい薬が発見されています。今日、研究のほとんどは、全般性両側棘波放電の起源に焦点を当てています。1つの提案では、棘波振動の開始には視床皮質 (TC) ループが関与していると示唆されています。いくつかの理論がありますが、動物モデルの使用により、ヒトの棘波放電に関する新しい洞察が得られました。^[3]

欠神発作を伴う全般てんかんの歴史は18世紀に遡りますが、脳波計（EEG）の発明者であるハンス・ベルガーは1920年代に欠神発作のEEGを初めて記録し、これが棘波電気生理学の一般的な概念への道を開きました。ベルガーが初めて人間のEEGを記録したのは1924年で、検流計を使用して行われましたが、その結果は非常に粗雑で、小さく定義されていない振動が示されました。ベルガーは技術を改良し続け、検流計の感度を高め、脳の機能不全や障害のある人やない人のEEGを多数蓄積しました。検査された患者の中には、てんかん、認知症、脳腫瘍の患者が含まれていました。^[4] ハンス・ベルガーは1933年に研究結果を発表しましたが、その結果はてんかん発作中に見られる一般的なEEGパターンの決定的な特徴を与えるものではありませんでした。 1935年、FAギブス、H.デイビス、WGレノックスは、てんかん発作時の脳波のスパイク波パターンを明確に説明しました。^[5] 1964年にDAポーレンが行った細胞内記録では、この現象の「スパイク」の側面はニューロンの発火と関連しており、「波」の側面は過分極と関連していることが明らかになりました。^[6]

欠神発作中に見られる棘徐波パターンは、大脳皮質の一部である大脳新皮質から視床までの視床皮質ネットワークに沿ったニューロンの両側同期発火の結果である。^[2]棘徐波複合体の脳波「棘」は、ニューロン膜電位の脱分極に対応し、発作性脱分極シフト（PDS）とも呼ばれる。PDSのメカニズムに関する当初の理解は、シナプス抑制がない状態で非常に大きなEPSP（興奮性シナプス後電位）によって引き起こされ、これが電位依存性チャネルの活性化を誘発することでニューロンの活動電位を中継するというものである。電位依存性ナトリウムチャネルは細胞内に一時的なナトリウム電流を引き起こし、これが活動電位を生成する。電位依存性カルシウムチャネルも細胞の脱分極にいくらか影響を及ぼしますが、その影響はナトリウムチャネルと比較するとごくわずかである。しかし、細胞内カルシウム濃度の上昇は、カルシウム活性化カリウムチャネルの活性化を増大させる。これらのカルシウム活性化カリウムチャネルは、電位依存性カリウムチャネルとともに、膜の再分極と過分極に寄与する。てんかん発作では、持続的な脱分極の期間があり、これが一連の活動電位を引き起こし、その後に再分極と過分極の段階が続く。一連の活動電位は「スパイク」段階を構成し、再分極と過分極は「波」段階を構成する。^[7]

大きな EPSP が生成される証拠はあるが、多くの研究で、これらのタイプの発作性脱分極シフトの生成中にシナプス抑制が機能し続けることが示されている。^{[8] [9]} また、抑制活動の減少は大脳新皮質のキンドリングには影響しないことがわかっている。^{[10]したがって、スパイクアンドウェーブ活動が IPSP (}抑制性シナプス後電位) の減少または欠如による巨大 EPSP によって引き起こされるという理論は、てんかん活動の一般的なメカニズムとしては受け入れられていない。多くの研究で、これらのてんかん発作中に抑制性シナプス後シグナル伝達が実際に増加することが明らかになっている。^{[9]シナプス後}GABA _A受容体 の活性化は細胞内塩化物濃度の上昇につながり、非てんかん状況では IPSP につながる。しかし、発作に関連する脱分極シフトでは、シナプス後GABA _A受容体が大幅に活性化され、細胞内塩化物濃度がさらに高まります。このイオン濃度勾配の変化により、GABA _{A抑制電流が}逆転電位を超え、塩化物イオンの流出につながります。これにより、IPSPの振幅が減少したり、極性が逆転したりします。^[7]

視床皮質ネットワークの代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）も欠神てんかんに関連する棘徐波放電（SWD）の生成に何らかの役割を果たしていることが示されています。mGlu受容体のさまざまなサブタイプは、興奮性または抑制性のシナプス伝達のいずれかに対して調節的な役割を果たします。てんかん発作に関する多くのmGlu受容体の機能については相反する仮説がありますが、動物モデルで示されているように、mGlu4受容体がSWDの生成に果たす役割は議論の余地がありません。^{[11]ある研究では、mGlu4受容体を欠損したノックアウトマウスは、視床皮質ネットワークでのグルタミン酸とGABAの放出に障害を示し、低用量の}ペンチレンテトラゾール によって誘発される欠神発作に抵抗性を示しました。^[12]別の研究では、正常マウスのnRT（視床網様核） にmGlu4受容体拮抗薬を両側注射すると、ペンチレンテトラゾール誘発性発作が予防されることが示されています。[ ^12] また、WAG/Rijラットは、正常ラットの対照群と比較して、nRTにおけるmGlu4受容体の発現が増加しています。^[13] これらの研究は、mGlu4受容体の発現および/または活性の増加が、欠神発作で見られる棘波放電と関連していることを示しました。mGlu4受容体とSWDのこの関連は、欠神てんかんの治療のための潜在的な新薬として、選択的mGlu4受容体拮抗薬（これらの受容体をブロックする）の探索につながりました。^[11]

棘波放電の研究に猫などの動物モデルを使用することで、ヒトのてんかん研究に有用なデータが得られました。猫に発作を誘発する方法の 1 つは、脳の皮質領域にペニシリンを注射することです。ネコの全般性ペニシリンてんかん (FGPE) で見られる棘波放電は、ヒトの欠神発作の棘波放電と非常によく似ています。^[14] ラットの使用も、棘波現象の研究によく使用される方法です。ストラスブールの遺伝性欠神てんかんラット (GAERS) とライスウェイクの近交系ウィスターアルビノグラクソラット (WAG/Rij) は、研究に使用されている 2 つの主なラットの系統です。これら 2 つの系統のラットは、EEG で見られる典型的な棘波活動からなる欠神発作を自発的に示します。^[1] ラットの遺伝子モデルは、欠神発作の発現には視床と皮質の両方のネットワークが関与していることを示すデータを与えている。両方のモデルにおいて、電気生理学的データは、スパイク波が体性感覚皮質で開始され、その後運動皮質と視床核に急速に広がることを示した。^{[15] [16]}生体内細胞内記録を使用して、GAERSにおいて、スパイク波が体性感覚皮質の層5/6ニューロンで開始されることがわかった。これらのニューロンは、膜脱分極に関連する特徴的な過活動を示す。これらは、てんかん放電中に遠位皮質細胞の発火を導くことが示唆されている。^[16]

ラットでテストされた別の可能性のある開始パターンは、特定の条件下での棘波振動の開始に視床皮質（TC）ループが関与していることを示唆した。この研究では、てんかんラットと非てんかんラットの中継視床ニューロンと網状視床ニューロンを二重細胞外記録し、細胞近傍で標識した。^[3]両方のタイプのラットの中程度の振動（5〜9 Hz）は、中継ニューロンと網状ニューロンで非同期パターンでランダムに発生することが確認された。しかし、中程度の振動が同期すると、てんかんラットで自発的な棘波放電が観察され、2つが依存関係にあることを示唆した。しかし、中程度の振動は自発的に棘波放電にのみ発達したため、同期した振動の開始には遺伝的要因も寄与していると思われる。これらの遺伝的要因は、網状細胞の活動電位閾値を低下させ、網状細胞をより興奮させ、同期発火を開始しやすくすることで、スパイク波振動に寄与している可能性がある。^[3]別の研究では、これらの中程度の振動がスパイク波放電につながることが示された。^[17] 一次皮質領域と二次皮質領域、および隣接する島皮質の活動は、EEGを使用して記録され、電気刺激が適用された。ここでの調査結果は、スパイク波放電の開始に続いて、これらの皮質領域でも5～9 Hzの振動が続くことを示した。^[17]

エロンゲータータンパク質複合体4（ELP4 ）は、アクチン 細胞骨格、細胞運動性、ニューロンの移動を制御することが知られている遺伝子の転写における重要な構成要素として特定されています。ELP4に関する研究では、この遺伝子が中心側頭葉の鋭いスパイク表現型と関連していることが示されています。ELP4遺伝子の非コード領域の変異が、特に皮質領域の発達段階で、エロンゴを介した遺伝子相互作用を妨げる可能性があるという仮説が立てられています。^[18]この変異は、スパイクアンドウェーブ放電やその他の神経発達障害の素因に関与している可能性があります。

別の研究では、欠神てんかんの原因に関与する遺伝的要因として知られているヒトGABA(A)γ2(R43Q)変異のノックインを含むマウスにおいて、ブドウ糖がスパイクアンドウェーブの発生にも関連している可能性があることが明らかになった。^{[19]これらの欠神発作を起こしやすいマウスに}インスリンを注射して血糖値を40%下げた。この血糖値の低下により、スパイクアンドウェーブ活動の発生が2倍になった。インスリンの効果と同様に、血糖値が35%低下した一晩の絶食でも、発生が2倍になった。このモデルは、低血糖値が欠神発作の潜在的な引き金となる可能性があり、ヒトにとって環境リスク要因となる可能性があると結論付けている。^[19]

2秒以上続く全般性棘徐波放電のバーストは欠神発作とみなされる。^[20]欠神発作は全般性てんかん発作であり、定型と非定型の2種類に分けられる。定型欠神発作と非定型欠神発作は、2種類の異なる棘徐波パターンを示す。定型欠神発作は、2.5 Hz以上の放電を伴う脳波上の全般性棘徐波パターンによって説明される。視床皮質回路における放電の同期の増加によって特徴付けられる。また、発作の急性開始および終結によって特徴付けられることもある。非定型欠神発作は、複数のタイプの発作を患う重度のてんかんの小児において、より頻繁にみられる。ここで見られる棘徐波パターンは、全般性パターンよりも不規則で、より遅いようにも思われる。この不規則パターンは、視床皮質回路の非同期放電によるものである。これらの非定型欠神発作の発症と終結は定型欠神発作ほど急性ではないようである。^[21]

てんかん性脳症は、持続的なてんかん活動により感覚、認知、運動機能の低下を引き起こす一群の疾患です。レノックス・ガストー症候群(LGS) は、全般発作と覚醒時の緩徐棘波活動を特徴とする小児てんかん性脳症です。LGS は、脱力性欠神、強直発作、認知機能低下、および脳波における緩徐棘波活動の組み合わせです。この症候群は通常、局所性、多巣性、またはびまん性の脳損傷によって起こり、症候性タイプと原因不明タイプに分けられます。高周波棘波活動を伴う認知機能低下は、全般発作を伴う 2～9 歳の患者のほとんどに影響を及ぼします。LGS の発症年齢は 1～10 歳で、症候性の場合は 2～6 歳、原因不明の場合は 5～8 歳です。発作は、ベンゾジアゼピン系薬剤を用いた治療の変更や生活環境の変化によって引き起こされることがある。^[22]

大田原症候群(OS) は、早期乳児てんかん性脳症 (EIEE) および抑制バースト (SB) としても知られ、小児てんかん性脳症の中で最も重篤で、最も早期に発症する。この症候群は、脳波で高電圧バーストと徐波が多巣性スパイクと混ざり、ほぼ平坦な抑制相と交互に現れるのが特徴である。SB は 3 か月で徐々に減少し始め、6 か月までに消失する。OS は年齢とともにウェスト症候群または LGS に移行する。OS で観察される主な発作は強直性けいれんである。LGS とは異なり、スパイク波と波のパターンは覚醒時と睡眠時の両方で一貫している。^[23] OS の症状には以下が含まれる: ^[24]

• 遺伝的欠陥
• ミトコンドリア病
  • ミトコンドリア呼吸鎖の欠陥
• 先天性代謝異常
  • グリシン脳症
• 皮質奇形
  • 脳の非対称性
  • 後頭蓋底異常
  • 乳頭体無形成症
• 頻繁な軽度の全般発作
• 重度かつ持続的なてんかん性脳波異常
• 重度の精神運動予後

連続性棘波症候群（CSWS）は、加齢性てんかんのまれな形態で、3～7歳の小児が睡眠中に連続的な棘波放電を示す。このまれな疾患は睡眠中てんかん重積脳症（ESES）とも呼ばれ、小児てんかん症例全体の0.2～0.5％にみられる。放電が欠神発作を引き起こすことはまれだが、CSWSでは運動障害や神経生理学的退行がみられることがわかっている。棘波活動は、 非急速眼球運動睡眠の約85％を占める。^[25]睡眠中のこの連続パターンは、棘波活動の他の側面と同様に、完全には解明されていない。しかし、振動する睡眠パターンに関与する皮質視床神経ネットワークが、病的な放電源として機能し始める可能性があると仮説されている。^[18]

小児における単発の誘発性のない発作後の再発率は約 50% であるため、抗てんかん薬(AED) の使用が非常に一般的です。AED は、発作の初期に発生する棘波放電に関連する過剰な発火を遅らせることを目的としています。AED は重篤な薬物副作用を引き起こす可能性があるため、医師は各薬剤の安全性と許容性を認識しておく必要があります。これらの副作用は、障害、罹患率、死亡率の主な原因です。重篤な皮膚、血液、肝臓のイベントなどの副作用は、通常、小児では薬の中止を必要とし、医療費に大きな負担をかけます。^[26]

臭化物は150年前に最初の抗てんかん薬として導入されました。上記の副作用のため、臭化物は現在AEDとして使用されていません。早期治療中止があまりにも頻繁に発生し、最終的に多くの患者に悪影響を及ぼしました。現在の治療選択肢には、フェニトイン、バルプロ酸、エトスクシミド、および新しい抗てんかん薬があります。過去20年間で、良好な結果をもたらす15種類の新しい抗てんかん薬が一般に導入されました。これらの新しいAEDは、AED療法の費用対効果のバランスを改善し、忍容性プロファイルを改善し、薬物相互作用の可能性を減らすことを目的としています。^[27] これらの大きな進歩にもかかわらず、特に古いAEDによる副作用に苦しんでいる個人の個別治療に関しては、常に改善の余地があります。^{[26] [28]}