精子の走化性

精子の走化性は精子誘導の一種で、精子細胞（精子）が卵母細胞から分泌される走化性物質の濃度勾配に従って卵母細胞に到達します。

1世紀以上前にシダ植物の雌配偶子への精子の誘引が発見されて以来、 ^[1]精子走化性という形での精子誘導が多種多様な種で確立されてきた^[2]精子走化性は、ウニやサンゴなどの体外受精を行う海洋生物から人間に至るまで、後生動物界全体に広がっているが^{[2] [3] [4] 、}精子走化性に関する現在の情報の多くは、主にウニとヒトデなどの海洋無脊椎動物の研究から得られたものである^[5]。 実際のところ、それほど昔ではない頃まで、哺乳類では精子を卵母細胞に誘導する必要はないというのが定説であった。これは、女性生殖器官への射精後、多数の精子が卵母細胞に向かって「競争」し、受精するために競争するというのが一般的な考えであったためである。

1980年代の研究^[6]により、射精された精子のうち卵管に入ることができるのはごくわずか（ヒトでは100万個中約1個）であることが明らかになり^{[4] [7]}、さらに最近の研究では哺乳類の精子は走化性反応を示すことが示され、この信念は覆されました^{[8] 。}

精子の走化性では、卵母細胞が走化性物質を分泌し、それが拡散するにつれて濃度勾配を形成します。卵子に近いところでは濃度が高く、卵母細胞から離れるにつれて濃度が徐々に低くなります。精子はこの走化性物質を感知し、濃度勾配に沿って卵母細胞に向かって泳ぐ方向を定めることができます。精子の走化性は、海洋無脊椎動物^{[2] [3]}からカエル^[9]まで、多数の非哺乳類種で実証されています。

非哺乳類種の精子化学誘引物質は多種多様です。いくつかの例を表1に示します。これまでに、非哺乳類種で同定されている精子化学誘引物質のほとんどは、熱に安定でプロテアーゼに敏感なペプチドまたは低分子量タンパク質（1～20 kDa ）です。^{[2] [3]この規則の例外は、サンゴ、}ホヤ、シダなどの植物、藻類の精子化学誘引物質です（表1）。

• 参考文献より引用。^[21]

化学誘引物質の多様性は、化学誘引物質の同一性に関する種特異性の問題を提起する。化学誘引物質に関連する特異性には単一のルールはない。したがって、海洋無脊椎動物のいくつかのグループ（例えば、ヒドロクラゲ科および特定のクモヒトデ類）では、特異性は非常に高いが、他のグループ（例えば、ヒトデ）では、特異性は科レベルであり、科内では特異性はない。^{[2] [3] [22]}軟体動物では、特異性は全くないと思われる。同様に、植物では、独特の単純な化合物（例えば、フコセラテン - 直鎖不飽和アルケン（1,3-トランス 5-シス-オクタトリエン））がさまざまな種の化学誘引物質である可能性がある。^[10]

ここでも、単一のルールはありません。種によっては（例えば、キバナヒメマスのようなヒドロ虫類や、カタユウレイボヤのような尾索動物）、精子の遊泳方向が化学誘引物質源に向かって突然変わります。他の種（例えば、ウニ、ヒドロクラゲ、シダ、または日本のタナゴのような魚類）では、化学誘引物質源へのアプローチは間接的で、動きは小さな半径の反復的なループによって行われます。いくつかの種（例えば、ニシンやホヤ類のカタユウレイボヤ）では、運動性の活性化が走化性に先行します。^{[2] [3] [23] [24]}走化性において、細胞は走化性因子の時間的勾配を感知し、異なる時点における受容体の占有率を比較する（細菌^[25]のように）、または空間的勾配を検出し、細胞に沿った異なる位置における受容体の占有率を比較する（白血球^[26]のように）。最もよく研​​究されている種であるウニでは、精子が時間的勾配を感知し、それに反応して鞭毛の非対称性が一時的に増加する。その結果、遊泳経路が方向転換し、その後、直進期間が続き、^[27]走化性因子源に向かうエピサイクロイドのような動きが観察される。^[28] ウニの精子細胞が時間的勾配を感知する特定のメカニズムは、極値探索として知られるよく知られた適応制御器の自然な実装であることが最近確認された。^[29]

精子の走化性の分子メカニズムはまだ完全には解明されていない。現在の知識は主にウニArbacia punctulataの研究に基づいており、走化性物質がその受容体であるグアニル酸シクラーゼに反応して結合し (表 1) 、cGMP合成を活性化する (図 1)。その結果生じる cGMP の増加は、おそらく K ⁺選択性イオンチャネルを活性化する。その結果生じる過分極は、過分極活性化および環状ヌクレオチド依存性 (HCN) チャネルを活性化する。HCN チャネルを介した脱分極内向き電流は、おそらく電圧活性化 Ca ²⁺チャネルを活性化し、細胞内 Ca ²⁺の上昇をもたらす。この上昇は鞭毛の非対称性につながり、その結果、精子細胞の回転につながる。^[23]

ウニArbacia punctulataの精子走化性におけるシグナル伝達経路のモデル。受容体である膜結合グアニリルシクラーゼ (GC) への走化性物質 (リガンド) の結合により、GTP から cGMP の合成が活性化されます。環状 GMP は、環状ヌクレオチド依存性 (CNG) K ⁺選択性チャネルを開き、膜の過分極を引き起こす可能性があります。cGMP シグナルは、ホスホジエステラーゼ (PDE) 活性による cGMP の加水分解と GC の不活性化によって終了します。過分極時には、過分極活性化チャネルと環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルがNa ⁺の流入を可能にし、脱分極を引き起こし、それによって電位活性化Ca ²⁺チャネル（Ca _v）を介した急速なCa ^{2+流入を引き起こし、Ca 2+}イオンは未知のメカニズムによって鞭毛の軸糸と相互作用し、鞭毛拍動の非対称性の増加を引き起こし、最終的に遊泳軌道の方向転換または曲がりを引き起こします。Ca ^{2+は、Na +} /Ca ²⁺交換メカニズムによって鞭毛から除去されます。（文献^[23]より引用）

ヒトの精子が卵胞液中に蓄積すること^{[30] [31]}と、この体外蓄積と卵母細胞受精の間に顕著な相関関係があることがわかったことを受けて、^[30]この蓄積の原因として走化性が実証された。^{[8]精子の走化性は後にマウス[32]}とウサギでも実証された。^[33]さらに、卵胞液中の精子の蓄積（ただし、それが真に走化性を反映しているかどうかは実証されていない）はウマ^{[34]とブタ[35]}でも実証された。ヒトの精子の走化性の主な特徴は、このプロセスが受精能を獲得した細胞に限定されていることである^{[36] [37]} ― 卵母細胞に侵入して受精する能力を持つ唯一の細胞 ― ^[38]このことから、哺乳類では走化性が単なる誘導メカニズムではなく、精子選択のメカニズムでもある可能性が浮上した。^{[36] [37]}重要なのは、受精能を獲得した（したがって走化性に反応する）精子の割合が低い（ヒトでは約10％）こと、受精能獲得/走化性状態の寿命が短い（ヒトでは1～4時間）こと、精子がこの状態になれるのは一生のうち一度だけであること、精子個体が受精能獲得/走化性になる時期が異なること、その結果、精子集団内で受精能獲得/走化性細胞が継続的に入れ替わること、すなわち受精能獲得細胞の可用性が長期化することなどである。^{[36] [39]}これらの精子の特徴から、受精能獲得精子が女性生殖管内で見つかる期間を延長することが、受精と排卵の調整不足を補うためにヒトで進化したメカニズムである可能性が浮上した。^{[7] [36] [37] [40]}

ヒトでは、精子の化学誘引物質の起源は少なくとも2つあります。1つは卵母細胞を取り囲む卵丘細胞であり、もう1つは成熟した卵母細胞そのものです。^[41]卵丘細胞から分泌される化学誘引物質はステロイドプロゲステロンであり、ピコモル範囲で効果があることが示されています。^{[42] [43] [44]}卵母細胞から分泌される化学誘引物質はさらに強力です。^[41]これは疎水性の非ペプチド分子であり、卵母細胞から分泌されるとキャリアタンパク質と複合体を形成します。 ^[45]追加の化合物が哺乳類の精子の化学誘引物質として作用することが示されている。それらには、ケモカイン CCL20、^[46]、 心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）、^[47]、特定の臭気物質、^[48]、 ナトリウム利尿ペプチドC型（NPPC）、^[49]、アルリン、^[50]などが含まれます。それらのすべてが生理学的に関連しているわけではないと想定するのが妥当です。

ヒト、ウシ、ウサギの卵胞液や卵子培養培地に対するヒトおよびウサギの精子の走化性反応性を比較した実験では、種特異性は検出されなかった。^[51]その後、ヒトとウサギ（おそらく他の哺乳類も同様）の卵丘細胞が走化性誘引物質プロゲステロンを分泌するという知見^{[42] [43] [44]は}、哺乳類の精子の走化性反応の特異性の欠如を説明するのに十分である。

哺乳類の精子は、ウニの精子と同様に、化学誘引物質の勾配を空間的（受容体の占有率を空間的に比較）ではなく時間的（受容体の占有率を時間的に比較）に感知するようです。これは、ヒトの精子を化学誘引物質と混合することによって達成される空間勾配のない状態での時間勾配の確立^[52]またはケージド化合物からの化学誘引物質の光放出^{[53]によって達成され、その結果、方向転換や}過剰活性化イベントの頻度の増加を伴う遊泳行動の遅延した一過性変化が生じるためです。これらの観察と、走化性反応性精子が空間的な化学誘引物質勾配で遊泳すると過剰活性化イベントのレベルが減少するという発見^[53]に基づいて、受精能を獲得した精子が化学誘引物質勾配を上る場合は方向転換と過剰活性化イベントが抑制され、勾配を下る場合はその逆であると提案されました。^{[52] [53]}言い換えれば、ヒトの精子は大腸菌と同様に、回転と過剰活性化の頻度を調節することによって化学誘引物質に接近する。 [ ^25]

非哺乳類種と同様に、遊泳方向を変えるための走化性の最終シグナルはCa ²⁺です。^[54]走化性誘引物質としてのプロゲステロンの発見^{[42] [43] [44]により、精子表面上の受容体である}CatSperが同定されました。これは哺乳類の精子の尾部にのみ存在するCa ²⁺チャネルです。^{[55] [56]}（ただし、プロゲステロンはヒトのCatSperのみを刺激し、マウスのCatSperは刺激しないことに注意する必要がある。^{[56]一貫して、マウスではプロゲステロンに対する精子の走化性は見られなかった。 [57]}）しかし、プロゲステロンによるCatSper活性化後の分子段階は不明であるが、膜貫通アデニル酸シクラーゼ、cAMP、タンパク質キナーゼA、可溶性グアニリルシクラーゼ、cGMP、イノシトール三リン酸受容体、ストア作動性Ca ²⁺チャネルの関与が提案されている。^[58]

走化性は短距離誘導機構である。そのため、精子を誘導できるのはミリメートルオーダーの短距離のみである。^[59]そのため、哺乳類では精子の走化性は卵母細胞に近い卵管で起こると考えられている。まず、精子は卵丘細胞から分泌されるプロゲステロンの濃度勾配によって卵母細胞-卵丘複合体に走化性誘導されると考えられる。^{[42] [43] [44]}さらに、プロゲステロンは卵丘の周辺部にすでに存在する精子を内側に誘導する可能性がある。^[42]すでに卵丘の奥深くにいる精子は、卵母細胞から分泌されるより強力な走化性物質を感知し^{[41] [45]}、この走化性物質の濃度勾配に従って走化性誘導して卵母細胞に誘導する可能性がある。ただし、このシナリオは単純化しすぎている可能性があることに留意する必要があります。発見されているさまざまな化学誘引物質の数が増えていることを考慮すると、生体内での走化性の生理学ははるかに複雑である可能性があります。

• マイケル・アイゼンバッハ（ジョセフ・W・レンゲラーの協力を得て）（2004年）。「Chemotaxis」インペリアル・カレッジ・プレス、ロンドン。
• Michael Eisenbach および Laura Cecilia Giojalas (2006)。「哺乳類における精子誘導 - 卵子への未舗装の道」Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7, 276–285。
• Alvarez, L., Friedrich, BM, Gompper, G., Kaupp. UB (2013)。「計算精子細胞」。Trends in Cell Biol.