TAH分子は 、 N- アセチル-L- アスパルチル-L- グルタミン酸ペプチダーゼINAAGペプチダーゼ 、または前立腺特異的膜抗原 （PSMA ）としても知られており、ヒトではFOLH1 葉酸加水分解酵素1 ）遺伝子 によってコードされる酵素 である。[ 5 ] [ 6 ]
GCPIIは膜に存在する亜鉛メタロ酵素 です。酵素の大部分は細胞外空間に存在します。GCPIIはクラスII膜糖タンパク質 です。右の反応スキームに従って、N-アセチルアスパラチルグルタミン 酸（NAAG）を加水分解してグルタミン酸 とN-アセチルアスパラギン酸（NAA）を生成します。 [ 7 ] [ 8 ]
神経科学者は主に研究においてNAALADaseという用語を用い、葉酸代謝を研究する者は葉酸加水分解酵素、前立腺がんや腫瘍学を研究する者はPSMAという用語を用いる。これらはすべて、同じタンパク質であるグルタミン酸カルボキシペプチダーゼIIを指している。
発見 GCPIIは、前立腺上皮、腎臓の近位尿細管、小腸の空腸刷子縁、神経系の神経節など、体内の多くの組織で発現しています。[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
実際、PSMAを発現する遺伝子をコードするcDNAの最初のクローニングは、前立腺腫瘍細胞株LNCaPのRNAを用いて行われた。PSMAは、LNCaP細胞膜で処理したマウス脾臓細胞から生成されたマウスモノクローナル抗体7E11-C5.3（カプロマブ とも呼ばれる）を用いて、LNCaP細胞株で最初に検出された。しかし、7E11-C5.3はPSMAの細胞内エピトープのみを標的とするため、死細胞または死にかけている細胞にのみ結合する。[ 12 ] [ 13 ] エンドサイトーシス を受けるが、内在化を誘導するリガンドは特定されていない。[ 14 ] [ 15 ]
PSMA(FOLH1) + 葉酸ポリγグルタミン酸(n 1-7) → PSMA (FOLH1) + 葉酸(ポリ)γグルタミン酸(n-1) + グルタミン酸 葉酸が放出されるまで続きます。
構造 GCPIIの細胞外部分の3つのドメイン （プロテアーゼドメイン、頂端ドメイン、C末端ドメイン）は、基質認識において協調的に作用する。[ 8 ] [ 8 ] [ 16 ] :
中央ポケットの深さは約 2 ナノメートルで、細胞外空間から活性部位に開いています。[ 8 ] [ 8 ] さらに、ヒト GCPII には 10 箇所の潜在的なグリコシル化 部位があり、これらの部位の多く (触媒ドメインから離れた部位も含む) が GCPII の NAAG 加水分解能力に影響を与えます。[ 6 ]
ヒトFOLH1遺伝子は、11番染色体の11p11.12遺伝子座に位置しています。この遺伝子は4,110塩基対の長さで、22個のエキソンから構成されています。コードされるタンパク質はM28ペプチダーゼファミリーに属します。ヒトFOLH1遺伝子のオルソログは、マウスの7 D3; 7 48.51 cM遺伝子座を含む他の哺乳類でも同定されています。[ 17 ] [ 6 ] [ 18 ]
がんにおける役割 ヒトPSMAは前立腺で高発現しており、他のほとんどの組織よりも約100倍高い。一部の前立腺癌では、PSMAは2番目に発現が亢進している遺伝子産物であり、非癌性前立腺細胞のレベルよりも8～12倍高い。[ 20 ] バイオマーカーとして開発されている。 [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] PSMAレベルが低下した前立腺癌および乳癌細胞株を用いたin vitro 研究では、細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および生存が有意に低下することが示された。[ 24 ]
神経伝達物質の分解 神経疾患を研究する者にとって、NAAGは中枢神経系で見られる3つの最も一般的な神経伝達物質の1つであり[ 39 ] [ 8 ] [ 39 ]。
潜在的な治療応用
脳の機能 GCPIIは、細胞外空間のグルタミン酸濃度を間接的にも直接的にも増加させることが示されている。[ 39 ] [ 7 ] [ 8 ] NAAGは、高濃度では、 GABA やグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を間接的に阻害することが示されている。これは、シナプス前グループII mGluRとの相互作用および活性化によって行われる。[ 39 ]
研究者らは、効果的かつ選択的な GCPII 阻害剤が脳内のグルタミン酸レベルを低下させ、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、神経因性疼痛の多くの動物モデルにおいて、脳神経細胞のアポトーシスや分解から保護できることを示してきた。[ 8 ] [ 39 ] [ 39 ] [ 39 ] [ 39 ] [ 39 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]
In the higher cortical circuits in primate brain that generate cognition and memory, NAAG stimulation of mGluR3 on dendritic spines plays a key role in regulating cAMP-PKA-calcium signaling, where NAAG stimulation of mGluR3 enhances neuronal firing and improves cognition by inhibiting cAMP-PKA opening of potassium channels on spines.[ 43] [ 44] [ 45]
Potential uses of NAAG peptidase inhibitors Glutamate is the "primary excitatory neurotransmitter in the human nervous system",[ 39] [ 42] [ 39]
Due to the range of glutamate function and presence, it has been difficult to create glutamatergic drugs that do not negatively affect other necessary functions and cause unwanted side-effects.[ 46]
Specific inhibitors Since its promise for possible neurological disease therapy and specific drug targeting, NAAG peptidase inhibitors have been widely created and studied. A few small molecule examples are those that follow:[ 39]
2-PMPA and analogues Thiol and indole thiol derivatives Hydroxamate derivatives Conformationally constricted dipeptide mimetics PBDA- and urea-based inhibitors. Structures of two common inhibitors: 2-PMPA and 2-MPPA
Other potential therapeutic applications
Neuropathic and inflammatory pain 中枢神経系または末梢神経系の損傷によって引き起こされる痛みは、グルタミン酸濃度の増加と関連付けられています。NAAG阻害はグルタミン酸の存在を減少させ、したがって痛みを軽減する可能性があります。[ 39 ] [ 46 ] [ 47 ]の研究に続いて行われました。 [ 46 ]
頭部外傷 重度の頭部外傷（SHI）と外傷性脳損傷（TBI）は広く蔓延しており、甚大な影響を及ぼしています。「これらは小児および若年成人（25歳未満）の死亡原因の第一位であり、5歳から15歳の年齢層の全死亡の4分の1を占めています。」[ 48 ] [ 39 ]
脳卒中 全米脳卒中協会によると[ 49 ] 、脳卒中は 死因の第3位であり、成人の障害の主な原因である。グルタミン酸レベルが脳卒中中に基礎的な虚血性損傷を引き起こすと考えられており、したがってNAAG阻害はこの損傷を軽減できる可能性がある。[ 39 ]
統合失調症 統合失調症 は、世界中の人口の 1% に影響を与える精神疾患です。[ 50 ] 実験動物ではPCP によってモデル化することができ、mGluR アゴニストが薬物の効果を軽減することが示されています。NAAG はそのような mGluR アゴニストです。したがって、NAAG 濃度を低下させる酵素である NAAG ペプチダーゼを阻害することで、統合失調症の症状を軽減するための実用的な治療法が提供される可能性があります。[ 39 ]
糖尿病性神経障害 糖尿病は 神経の損傷を引き起こし、感覚の喪失、痛み、または自律神経が関与している場合は循環器系、生殖器系、消化器系などの損傷を引き起こす可能性があります。糖尿病患者の60%以上が何らかの神経障害を抱えていると言われていますが[ 39 ] [ 51 ] 。
NAAGペプチダーゼ阻害剤2-PMPAの使用により、NAAGの切断が阻害され、高血糖レベルの存在下でDRG神経細胞のプログラム細胞死が抑制された。[ 52 ]
薬物中毒 前述のように、統合失調症は通常、実験室ではPCP動物モデルによってモデル化されます。GCPIII阻害がこのモデルで統合失調症様の行動を制限する可能性があることが示されているため[ 39 ] [ 39 ] 。
要約すると、複数の薬剤研究の結果から、次の結論が得られました。[ 39 ]
NAAG/NP系は、手がかりによって誘発されるコカイン渇望、コカイン発作の誘発、オピオイド依存症およびアルコール摂取行動の管理を調節する神経機構に関与している可能性がある。したがって、NP阻害剤はこれらの症状に対する新たな治療法となる可能性がある。
その他の疾患および障害 NAAG阻害は、前立腺癌、ALS、パーキンソン病やハンチントン病などの他の神経変性疾患に対する治療法としても研究されている。[ 39 ]
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外部リンク ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース：M20.001 タンパク質データバンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における グルタミン酸カルボキシペプチダーゼIIUniProt : Q04609 (グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2) の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要 ( PDBe-KB ) 。
