薬物代謝学

ファーマコメタボロミクスは、ファーマコメタボノミクスとも呼ばれ、体内で生成される代謝物の定量化と分析であるメタボロミクスから派生した分野です。 ^{[1] [2]}これは、医薬化合物の代謝を予測または評価し、薬物の薬物動態プロファイルをよりよく理解するために、個人の体液中の代謝物を直接測定することを指します。 ^{[1] [2]また、ファーマコメタボロミクスは、}医薬化合物の投与後に代謝物レベルを測定し、特定の代謝経路(薬力学)に対する化合物の効果を監視するために適用できます。 これにより、代謝に対する薬物の影響と、治療に対する反応の変動のメカニズムに関係する経路の詳細なマッピングが提供されます。^{[3] [4] [5] [6] [7]}さらに、ベースラインでの個人の代謝プロファイル（メタボタイプ）は、個人が治療にどのように反応するかについての情報を提供し、病状内の異質性を浮き彫りにします。^{[8]これら3つのアプローチはすべて、血液や尿などの}体液や組織に含まれる代謝物の定量化を必要とし、多くの病状に対する薬物治療オプションの評価に使用できます。

薬物代謝学は、他のオミクス、すなわちゲノミクス、トランスクリプトミクス、およびプロテオミクスから得られる情報を補完する情報を提供すると考えられています。個人の特性をこれらのさまざまな詳細レベルにわたって調べることで、医薬品化合物に対する人の反応能力をますます正確に予測できるようになります。25,000個の遺伝子で構成されるゲノムは、薬物代謝における可能性のあるエラーを示すことができます。85,000個の転写産物で構成されるトランスクリプトームは、代謝に重要などの遺伝子が活発に転写されているかに関する情報を提供できます。そして、 10,000,000を超えるメンバーで構成されるプロテオームは、これらの機能を実行するために体内でどのタンパク質が活性化しているかを示します。ファーマコメタボロミクスは、これらすべての反応の生成物を直接測定することでオミクスを補完しますが、そのメンバーの数は比較的少ない可能性があります。当初は代謝物約2200種と予測されていましたが、^{[9]腸由来の代謝物と異物もリストに追加されると、数はさらに増える可能性があります。全体として、ファーマコメタボロミクスの目標は、}医薬品化合物に対する個人の反応をより詳細に予測または評価し、代謝の変化や治療への反応能力に応じて適切な薬剤または投与量で治療を継続できるようにすることです。^{[1] [2] [10]}

薬物代謝解析は、メタボロミクス手法を用いることで、個々の患者の包括的かつ詳細な代謝プロファイル、すなわち「代謝指紋」を提供することができる。このような代謝プロファイルは、個々の代謝物または代謝経路の変化の完全な概要を提供することができ、疾患 表現型のより現実的な描写を提供する。この手法は、特定の代謝プロファイルを有する患者の医薬品化合物に対する反応の予測に適用することができる。 ^{[2] [10]} 薬物反応の薬物代謝解析は、多くの場合、薬理遺伝学研究と組み合わせられるか、または追跡される。薬理遺伝学は、薬物反応の変化および特定の治療の全体的な結果に寄与する可能性のある患者内の遺伝的変異（例：一塩基多型）の特定に焦点を当てている。薬物代謝解析の結果は、異常な代謝物濃度または代謝経路を遺伝子レベルでの潜在的な変化と相関させることにより、薬理遺伝学解析に「情報を提供する」または「指示する」役割を果たすことができる。^[11]この概念は、抗うつ薬セロトニン再取り込み阻害剤の研究から得られた2つの重要な論文^{[11] [12]}によって確立されました。これらの研究では、代謝シグネチャーによって抗うつ薬への反応に関係する経路を特定し、反応の変動に関係する経路内の重要な遺伝子内の遺伝子変異の特定につながりました。これらの遺伝子変異は遺伝子解析だけでは特定されなかったため、メタボロミクスが遺伝子データを導き、情報を提供できる方法を示しました。

ファーマコメタボロミクスの個別化医療への応用は、主に今になってようやく実現されつつあるが、個人の代謝の研究は中世以来、病気の治療に利用されてきた。初期の医師は、匂いや味、尿の観察による原始的な代謝分析を用いて病気を診断した。明らかに、特定の代謝物を見るために必要な測定技術は当時は利用できなかったが、そのような技術は過去10年間で劇的に進化し、正確でハイスループットなデバイスや、出力を分析するための付随するデータ分析ソフトウェアが開発された。現在、液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーなどのサンプル精製プロセスは、質量分析法 (MS)ベースまたは核磁気共鳴法 (NMR)ベースの分析方法と組み合わされ、個々の患者の代謝物プロファイルを特徴付けている。 ^[1]継続的に進歩するインフォマティクスツールにより、代謝物の識別、定量化、分類が可能になり、どの経路が特定の医薬品介入に影響を与える可能性があるかを判断できる。^[1]ファーマコメタボロミクスの原理と応用を議論した最も初期の研究の1つは、パラセタモールの代謝と肝臓障害を調べるために動物モデルで実施されました。NMR分光法を使用して、パラセタモール投与前と投与後のラットの尿代謝プロファイルを分析しました。分析により、パラセタモール投与後の肝臓障害の増加に関連する特定の代謝プロファイルが明らかになりました。 [ ^{13]この時点で、このようなファーマコメタボロミクスアプローチが}個別化医療に 応用できると熱心に期待されていました。 2006年のこの論文発表以来、デューク大学の研究者が主導し、代謝学、薬理ゲノム学、情報学の卓越した研究センター（NIGMSが資金提供している16以上の学術センター）間のパートナーシップを含む薬物代謝学研究ネットワークは、抗うつ薬、スタチン、降圧剤、抗血小板療法、抗精神病薬などの薬剤の使用に関する大規模臨床試験の治療結果に関する情報提供における薬物代謝学アプローチの威力を初めて実証することができました。^{[3] [4] [5] [6] [7] [8] [14] [15][16] [17] [18] [19] [20] [21] [ 22] [23] [24] [25] [ 26 ] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [ 35]}これらの研究から、薬理学の分野にパラダイムシフトをもたらすツールとしてのファーマコメタボロミクスの使用に関するまったく新しい概念が生まれました。それは、ファーマコメタボロミクスが定量的およびシステム薬理学的アプローチを可能にする方法を示しました。^{[2]ファーマコメタボロミクスは、}統合失調症、糖尿病、神経疾患、うつ病、癌 など、数多くのヒト疾患の治療に応用されています。^[1]

代謝産物の分析は個々の患者レベルで行われているため、ファーマコメタボロミクスは個別化医療の一形態とみなすことができます。この分野は現在、個々の患者における治療化合物の潜在的な反応を予測的に決定するために使用されており、よりカスタマイズされた治療計画を可能にしています。このようなファーマコメタボロミクスのアプローチにより、化合物に対する個人の反応、その有効性および代謝、ならびに体内で起こる可能性のある有害作用またはオフターゲット作用を予測する能力が向上することが期待されています。特定の薬物の代謝は患者ごとに異なります。これは、一般的な薬物代謝酵素をコードする遺伝子のコピー数が集団内で異なるためであり、異なる化合物を代謝する個人の能力に違いが生じます。^{[36]患者の栄養状態、常在}細菌、年齢、既往症など、個人の代謝プロファイルに寄与するその他の重要な個人的要因も代謝物評価に反映される。^{[5] [13]全体として、薬物代謝分析と}薬理遺伝学などのアプローチを組み合わせることで、特定の患者における薬剤の期待される有効性を損なう可能性のある代謝プロセスや特定の遺伝子変異を特定することができる。このような分析の結果に基づいて、最適な結果を得るために治療計画を変更することができる。^{[11] [12] [37]}

薬物代謝学は、何らかの薬物治療を受けようとしている患者に関して正しい治療方針を決定するために予測的に使用される場合があります。これには、治療前の患者の代謝プロファイルを決定し、代謝シグネチャと薬物治療コースの結果との相関関係を調べることが含まれます。患者の代謝プロファイルを分析すると、薬物代謝の変化に寄与する可能性のある要因が明らかになり、提案された治療の全体的な有効性や、一般集団とは異なる可能性のある潜在的な薬物毒性リスクを予測できるようになります。このアプローチは、患者における新規または以前に特徴付けられた代謝バイオマーカーを特定するために使用されており、これを使用して、医薬化合物による治療後の患者の予想される結果を予測できます。^{[1] [37]}ファーマコメタボロミクスの臨床応用の一例としては、大うつ病性障害（MDD）の治療における予測代謝マーカーを特定するための研究がある。^{[3] [8] [11] [12] [14]}抗うつ薬セルトラリンを用いた研究では、ファーマコメタボロミクス・ネットワークは、大うつ病患者のベースラインの代謝プロファイルから治療結果を知ることができることを明らかにした。^[8]さらに、この研究では、プラセボに対する反応を定義するためのメタボロミクスの威力を示し、プラセボに対する反応とセルトラリンに対する反応を比較し、両方に共通するいくつかの経路があることを示した。^[8]エシタロプラム（シタロプラム）を用いた別の研究では、MDD患者の血漿のメタボロミクス分析により、グリシン代謝の変動が、この疾患の治療に関与する重要な薬物クラスである選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）による治療後の患者結果と負の相関関係にあることが明らかになった。^{[11] [12]}

ファーマコメタボロミクスの 2 つ目の主な用途は、特定の治療を施した後の患者の代謝プロファイルの分析です。このプロセスは、治療前の代謝分析に続いて行われることが多く、治療前と治療後の代謝物濃度の比較が可能になります。これにより、化合物の指定ターゲットとして意図的に、または副作用として意図せずに 治療によって変更されている代謝プロセスと経路を特定できます。さらに、化合物自体から生成される代謝物の濃度と種類も特定できるため、代謝速度に関する情報が得られ、有効性の向上や副作用の減少を伴う関連化合物の開発につながる可能性があります。このアプローチの一例は、統合失調症の治療を受けている患者の脂質代謝に対するいくつかの抗精神病薬の影響を調査するために使用されました。^{[20]これらの}抗精神病薬は、治療を受けている統合失調症患者の脂質代謝を変化させ、体重増加と高トリグリセリド血症に寄与している可能性があるという仮説が立てられました。この研究では、抗精神病薬による治療前と治療後の患者の脂質代謝物をモニタリングした。次に、コンパイルされた治療前と治療後のプロファイルを比較して、これらの化合物が脂質代謝に及ぼす影響を調べた。研究者らは、脂質クラス特異的および薬物特異的の両方において、抗精神病薬による治療と脂質代謝との相関関係を発見し、[ 20 ]^薬物代謝物質学が薬物効果の詳細なマッピングを可能にする強力なツールを提供するという概念の新たな基礎を確立した。薬物代謝物質学研究ネットワークによる追加の研究により、スタチン^{[4] [5] [6] [17]、} アテノロール^[18]、アスピリン[ ^{7 ]の効果について、これまでは不可能だった方法でのマッピングが可能になった。 [19]}これらの薬物の代謝に対する影響についてまったく新しい洞察が得られ、反応と副作用に関係する経路が強調された。

体内で生成される代謝物を識別し、定量化するために、さまざまな検出方法が採用されています。ほとんどの場合、これらには核磁気共鳴 (NMR) 分光法または質量分析 (MS)が使用され、個々の患者サンプル内の代謝物の普遍的な検出、識別、定量化が行われます。両方のプロセスが薬物代謝分析で使用されますが、このアプリケーションでは核磁気共鳴 (NMR) 分光法または質量分析 (MS)ベースのプラットフォームのどちらを使用するかによって、長所と短所があります。

NMR分光法は1980年代から生物学的サンプルの分析に利用されており、既知および未知の代謝物の両方の同定および定量化のための効果的な技術として使用できます。この技術の原理の詳細については、NMR分光法を参照してください。ファーマコメタボロミクス分析では、NMRはサンプルの準備が最小限で済むため有利です。分離された患者のサンプルには、侵襲性が最小限に抑えられるため、通常は血液や尿が含まれますが、他の種類の体液や固体組織サンプルもこのアプローチで研究されています。^[38]分析前のサンプルの準備が最小限であるため、NMR分析後にサンプルを完全に回復できる可能性があります（サンプルが劣化を避けるために冷蔵保存されている場合）。これにより、サンプルを非常に高い再現性で繰り返し分析できるだけでなく、貴重な患者サンプルを別の分析用に保持することもできます。NMRは再現性と精度が高く、処理時間が比較的速い（1日100サンプル以上）ため、このプロセスは比較的スループットの高いサンプル分析法となっています。この技術の欠点の1つは、代謝物検出感度がMSベースの分析に比べて低いため、初期サンプル量が多く必要になることです。^{[38]さらに、} NMRとMS機器の両方の初期機器コストは非常に高くなります。 ^[1]

患者サンプルの識別および定量化の代替アプローチは、質量分析法の使用によるものである。このアプローチは、血液や尿など、複数の患者サンプルタイプにおける代謝物の識別、特性評価および定量化において優れた精度と感度を提供する。 質量分析法 (MS)アプローチは、通常、 GC-MSではガスクロマトグラフィー (GC)と、 LC-MSでは液体クロマトグラフィー (LC)と結合され、複雑なサンプル混合物内の代謝物成分を最初に分離するのに役立ち、分析のために特定の代謝物サブセットを分離することができる。GC -MS は、代謝物の比較的正確な定量化、および既存の化学ライブラリと比較できる化学構造情報を提供することができる。^[1] GC-MS は、NMR分析よりも高い検出感度で、比較的ハイスループット (1 日あたり 100 を超えるサンプル) で実行することができる。ただし、このアプリケーションにおけるGC-MSの制限は、処理された代謝物成分がサンプル処理のために容易に揮発する必要があることである。

LC-MS は、まずサンプル混合物の成分を疎水性などの特性に基づいて分離し、その後質量分析 (MS)で識別および定量化します。全体的に、LC-MS は、ほとんどの化合物タイプをある程度ハイスループット (1 日 20～100 サンプル) で処理できる非常に柔軟な方法であり、NMR分析よりも感度が高いです。GC -MSとLC-MSの両方で、代謝物定量化の再現性に限界があります。^[1]さらに、下流の質量分析 (MS)分析のサンプル処理はNMRアプリケーションよりもはるかに集中的であり、元のサンプルが破壊されます (トリプシン消化による)。^[1]

個々の患者のサンプルにおける代謝物の識別と定量化に続いて、NMRと質量分析 (MS)の出力がデータセットにまとめられます。これらのデータセットには、処理されたサンプル内で検出された個々の代謝物の ID とレベルに関する情報、および検出プロセス中の各代謝物の特性 (例:質量分析 (MS)ベースの分析の質量電荷比) が含まれます。治療コース中のさまざまな代謝プロファイル (つまり、治療前と治療後のプロファイル) を監視するために、複数のデータセットを作成して個々の患者の大規模なデータベースにまとめることができます。次に、各データベースは、データを特性評価および分析するように設計されたソフトウェアを備えた一種の情報科学プラットフォームで処理され、患者の全体的な代謝プロファイルが生成されます。この全体的なプロファイルを生成するために、計算プログラムは次のように設計されています。

• 代謝性疾患の特徴を特定する^[1]
• 治療クラスを評価する（治療前または治療後）^[1]
• 患者のサンプル中に存在する、薬物反応を変化させる可能性のある、または治療によって引き起こされる可能性のある化合物を特定する^[1]
• 代謝変数とそれらの変数間の相互作用を特定する^[1]
• 特定された変数を既知の代謝経路および生化学的経路にマッピングする^[1]

薬物代謝物質学の診断能力が高まっている一方で、個人差を考慮すると限界も生じている。代謝物の測定によって個人の生理学的状態を判定する能力は異論はないが、年齢、栄養、共生生物によってもたらされる極端な変動は、患者グループに対する一般化された薬物代謝物質学を作成する上で問題を示唆している。^[39]しかし、意味のある代謝特性を解明してベースライン値を作成できる限り、比較の手段は依然として存在する。^[10]

個人の代謝物の測定を取り巻く問題は、代謝物検出の方法論からも生じる可能性があり、NMRと質量分析 (MS)については賛否両論があります。代謝物分析を取り巻くその他の制限としては、サンプルの適切な取り扱いと処理、分析機器と計算機器の適切なメンテナンスと較正の必要性などがあります。これらの作業には熟練した経験豊富な技術者が必要であり、継続的なサンプル処理による機器の修理費用は高額になる可能性があります。処理および分析プラットフォームだけでもコストが非常に高いため、多くの施設では薬物代謝学に基づく治療分析を実施することが困難になっています。

薬物代謝学は、治療に対する患者の反応を最適化するために、治療薬と投与量の正しい選択をより適切に評価することで、医療制度の負担を軽減する可能性があります。このアプローチにより、多くの治療計画に関連する薬物有害反応 (ADR)の数も最終的に制限されることが期待されます。 ^[37]全体として、医師は患者に対してよりパーソナライズされた、潜在的に効果的な治療をより適切に適用できるようになります。ただし、患者のサンプルの処理と分析には時間がかかり、治療が遅れる可能性があることを考慮することが重要です。薬物代謝学分析を個々の患者のケアに適用することに関するもう 1 つの懸念は、誰がこの詳細なパーソナライズされた治療プロトコルを受けるべきで、誰が受けるべきでないかを決定することです。特定の疾患と疾患の段階は、そのような治療計画の要件に従って分類する必要がありますが、この分類の基準はありません。さらに、すべての病院や治療機関が、患者のサンプルをその場で処理および分析するための機器を購入できるわけではありませんが、サンプルの送付には時間がかかり、最終的に治療が遅れます。このような手順の健康保険適用も問題になる可能性があります。一部の保険会社は、この種のサンプル分析と代謝物の特性評価の適用を差別する可能性があります。さらに、保険会社が個々の患者の代謝プロファイル（「代謝が高い」患者とリスクのある「代謝が低い」患者）に対して差別を行わないようにするための規制を設ける必要があります。

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• 薬物代謝学研究ネットワーク (PMRN)
• ヒトメタボロームプロジェクト:ゲノムアルバータとゲノムカナダが支援するプロジェクト
• メタボロミクス協会: 生命科学におけるメタボロミクスの発展、利用、理解を促進することを目的とした組織。
• 生物磁気共鳴データバンク:タンパク質、ペプチド、核酸、その他の生体分子のNMR分光法によるデータのリポジトリ
• スクリップス代謝学・質量分析センター