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| 名前 | |
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| IUPAC名 (11S ) -8,12-ジオキソ-1β,2β:7,11-ジエポキシ-7α-エレモフィル-9-エン-3β-イルアセテート | |
| 体系的なIUPAC名 (1a R ,2 R ,2′ R ,3 R ,3′ S ,3a R ,7b S )-3′-ホルミル-3,3′,3a-トリメチル-6-オキソ-1a,2,3a,4,6,7b-ヘキサヒドロ-3 H -スピロ[ナフト[1,2- b ]オキシレン-5,2′-オキシラン]-2-イルアセテート | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol） |
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| チェビ |
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| ケムブル |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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PubChem CID |
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| ユニ |
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CompToxダッシュボード（EPA） |
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インフォボックス参照 | |
ペニシリン・ロックフォール毒素（PR毒素）は、ペニシリウム・ロックフォールティ菌によって産生されるマイコトキシンである。1973年、PR毒素は、菌が生育したカビの生えたトウモロコシを分離することによって初めて部分的に特徴づけられた。[ 1 ]化学物質の分離後まもなく致死量が決定されたものの、その毒性作用の詳細は、マウス、ラット、麻酔をかけたネコ、および分離したラット耳介の標本を用いた1982年の研究まで完全には解明されなかった。[ 2 ]
PR毒素は、アセトキシ基（CH₃COO- ）、アルデヒド基（-CHO）、α,β-不飽和ケトン基（-C=C-CO）、および2つのエポキシド基を含む複数の官能基を含んでいます。[ 3 ] C-12上のアルデヒド基は、除去すると化合物が不活性化されるため、生物活性に直接関与しています。2つのエポキシド基は、除去しても活性に違いが見られなかったため、重要な役割を果たしていません。空気に曝されると、PR毒素は分解する可能性があります。しかし、どのように、そしてなぜこれが起こるのかはわかっていません。[ 4 ]
PR毒素は、 15個の炭素原子からなる炭化水素であるアリストロケンに由来する。アリストロケンは、ファルネシル二リン酸からアリストロケンシンターゼという酵素によって触媒されるセスキテルペンである。その後、アリストロケンはヒドロキシステロールオキシダーゼとキノンオキシドレダクターゼの作用により、アルコール、ケトン、およびアルケンを付加する。P450モノオキシゲナーゼによる縮合エポキシド酸素の付加によりエレモフォルチンBが得られる。イソプロペニル側鎖のエポキシ化（これもP450モノオキシゲナーゼによる）とアセチル基の付加（アセチルトランスフェラーゼによる）によりエレモフォルチンAが得られる。短鎖酸化還元酵素が側鎖のメチル基を酸化してエレモフォルチンC （PR毒素の第一級アルコール類似体、以下の図では誤って示されている）となり、さらに短鎖アルコール脱水素酵素によって酸化されてアルデヒドが得られる。[ 3 ]
エレモフォルチン Cは微生物由来の物質から単離され、開鎖ヒドロキシケトン構造とラクトール形態の間で自発的な平衡状態にあることがわかった。[ 5 ]
最近のゲノムおよびメタボロミクス研究により、Penicillium roquefortiにおける PR 毒素の産生は、PR 毒素生合成遺伝子クラスターによって転写的に制御されていることが示されています。このクラスターは約 25 キロ塩基対に及び、11 個のオープン リーディング フレーム(ORF) を含んでいます。主要な遺伝子産物には、律速酵素であるアリストロケン合成酵素(ORF2)をコードするari1遺伝子座、 2 つの脱水素酵素 (ORF1 および ORF4)、キノン酸化酵素 (ORF3)、酸化還元酵素 (ORF1)、アセチルトランスフェラーゼ (ORF8)、転写調節因子 (ORF10)、および 4 つのシトクロム P450 モノオキシゲナーゼ (ORF5、ORF6、ORF9、および ORF11) が含まれます。PR 毒素生合成遺伝子クラスターは、普遍的に同一ではないものの、一般的にPenicillium属種間で保存されています。[ 6 ]
ブルーチーズ製造に一般的に使用される市販のペニシリウム・ロックフォルティ株は、PR毒素の発現が低い。これらの株では、シトクロムP450モノオキシゲナーゼをコードするORF11に頻繁にグアニンからアデニン（G→A）への変異が生じ、早期終止コドンが導入され、PR毒素生合成の最終段階が阻害される。この変異により、生合成中間体であるエレモフォルチンAとBが蓄積する。[ 7 ] [ 8 ]このナンセンス変異によって生じる機能不全のアレルは、家畜化によって市販のペニシリウム・ロックフォルティに固定されたと考えられている。さらに、チーズの菌類環境内では、人為的選択または選択圧の緩和が起こった。この変異は、未腐敗製品中のPR毒素濃度を低下させるため、食品安全にとって好ましい表現型をもたらす。[ 3 ] [ 9 ]
さらに、ブルーチーズの環境における微好気性条件と、アミノ酸、カゼイン、アミン、アンモニウム塩などの窒素化合物の存在は、PR毒素の分解を促進します。分解されたPR毒素は、毒性が低く、クロマチン構造とタンパク質合成への悪影響が最小限であると考えられる代謝物PR酸（C 17 H 20 O 7）、PRイミン（C 17 H 21 O 5 N）、およびPRアミド（C 17 H 21 O 6 N）を形成します。[ 3 ] [ 10 ]これらの分解生成物は、PR毒素とそのエレモフォルチン誘導体とは異なり、ブルーチーズ中に比較的多く検出されており、ヒトの健康に対する危険性は低いと考えられています。[ 11 ] [ 12 ]
さまざまな実験により、PR毒素が培養中の肝細胞（in vitro）および肝臓（in vivo）に及ぼす影響が示されています。[ 4 ] [ 13 ] [ 14 ]
PR毒素はアミノ酸の取り込みを阻害した。これらの結果は、毒素が翻訳プロセスを変化させた原因であることを示している。いくつかの以前の実験と合わせて、PR毒素が実際に細胞代謝に作用することが証明されている。[ 4 ] [ 13 ]もう一つの興味深い発見は、肝臓の（単離された）ミトコンドリアにおける呼吸制御と酸化的リン酸化の活性の低下である。
ポリソームの量は決定要因ではなかったようで、ポリソームの量を増やしても阻害は減少しなかった。一方、pH 5酵素の増加は顕著な阻害効果を示した。pH 5酵素の濃度が高いほど、阻害効果は弱くなった。これらの知見は、PR毒素がポリソームを変化させるのではなく、何らかの形でpH 5酵素の機能不全を引き起こしていることを証明した。[ 13 ]
PR毒素をラットに直接投与すると、肝臓でのタンパク質合成は通常よりも低かった。[ 13 ]この生体内投与により、ラットの肝臓から分離した細胞の転写能力が著しく低下することが示された。[ 4 ]
このプロセスは肝臓におけるアミノ酸の取り込みを変化させなかったが、翻訳プロセスのみに影響を与えた。この毒素の毒性効果は予想通り、タンパク質合成プロセスが阻害されるという事実と密接に関連している。しかし、実際の毒性効果は、必要なタンパク質の一部が適切な量で作られないことである可能性がある。[ 13 ]
複数の実験により、PR毒素のさまざまな影響が明らかになっている。肝臓や腎臓に損傷を与えたり、発がん性を誘発したり、生体内でDNA複製、タンパク質合成、転写を阻害したりする可能性がある。[ 3 ] PR毒素の影響に関する実験のほとんどは、タンパク質合成の阻害と肝臓の障害に焦点を当てている。[ 4 ] [ 13 ] [ 3 ]
PR毒素は肝臓の転写プロセスを機能不全にする。肝臓の2つの主要なRNAポリメラーゼシステムであるRNAポリメラーゼIとIIは、この毒素の影響を受ける。この毒素は、これらのシステムに作用するために、それ以上の酵素的変換を必要としない。[ 4 ]肝臓はPR毒素によって最も影響を受ける臓器であると思われる。
PR毒素の毒性は、腹腔内投与と経口投与の両方で測定された。離乳ラットにおける純粋なPR毒素の腹腔内投与による最初の半数致死量は11 mg/kgであった。経口投与による半数致死量は115 mg/kgであった。[ 1 ]同じ研究では、160 mg/kgの経口投与から10分後に 動物が呼吸困難を起こし、最終的に死亡したと報告されている。
急性ラット試験（mg/kg）
- LDLo試験（経口投与）：115
- LD50試験、腹腔内投与経路：11.6
- LD50試験（静脈内投与）：8.2
マウスにおける急性試験（mg/kg）
- 経口投与によるLD50試験：72
- LD50試験、腹腔内投与：2
- LD50試験（静脈内投与）：2
急性ヒト試験はまだ実施されていないため、LD50試験結果や投与量はまだ分かっていません。しかし、1982年にヒトに対する毒性影響を記述した症例報告が1件あります。この人はブルーチーズを製造する工場で働いていました。この人はペニシリウム・ロックフォルティのカビを吸入し、過敏性肺炎を発症しました。この肺の炎症により、咳、呼吸困難、肺容量の減少、低酸素血症などの症状が現れました。その後、血清と洗浄液からカビに対する抗体が検出されました。しかし、LD50値はまだ決定されていません。[ 15 ]
動物への影響に関する研究は、マウス、ラット、麻酔をかけたネコ、およびラットの分離耳介標本を用いて行われた。マウスとラットにおける毒性作用には、腹部の痙攣、運動活動と呼吸数の低下、後肢の脱力、および運動失調が含まれた。
PR毒素の摂取方法によって、その影響は異なっていた。半数致死量を経口摂取した場合、病理学的所見としては、胃と腸のガスによる腫脹、肺の浮腫と充血が認められた。腎臓には変性変化と出血が見られた。
PR毒素を腹腔内投与した場合、ネコ、マウス、ラットでは腹水、肺水腫、陰嚢水腫が認められた。一方、静脈内投与では、同じ動物において胸膜腔および心膜腔の容積増加、ならびに肺水腫が認められた。
結論として、組織細胞と血管はPR毒素によって直接損傷を受けた。これにより体液が漏出し、肺浮腫や腹水などの症状を引き起こした。また、血管の損傷により毛細血管透過性が亢進した。この透過性亢進により血液量が減少し、肺、腎臓、肝臓、心臓などの重要臓器に直接的な損傷が生じた。[ 16 ]