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記憶の割り当ては、神経ネットワーク内のどの特定のシナプスとニューロンが特定の記憶を保存するかを決定するプロセスです。 [1] [2] [3] 複数のニューロンが刺激を受け取ることができますが、記憶のエンコードに必要な可塑性を誘発するのはニューロンのサブセットのみです。このニューロンのサブセットの選択は、ニューロンの割り当てと呼ばれます。同様に、複数のシナプスは特定の入力セットによってアクティブ化できますが、特定のメカニズムによってどのシナプスが実際に記憶をエンコードするかが決定され、このプロセスはシナプス割り当てと呼ばれます。記憶の割り当ては、Alcino J. Silvaの研究室のSheena Josselynと同僚によって側方扁桃体で最初に発見されました。 [4]
ニューロンレベルでは、興奮性が高い細胞（例えば、遅い後過分極が低い細胞[5]）が記憶痕跡に動員される可能性が高く、このプロセスに細胞転写因子CREB（環状AMP応答性エレメント結合タンパク質）が関与していることを示す十分な証拠が存在する。[5] [6]動員されたニューロン上の特定のシナプスは、シナプス強度の増強（長期増強（LTP）として知られる）を受ける可能性が高く[7]、シナプスレベルでの割り当てに寄与する可能性がある提案されたメカニズムには、シナプスタグ付け、キャプチャ、およびシナプスクラスタリングが含まれる。[3]
神経細胞の割り当て
ニューロンの割り当てとは、ネットワーク内の特定のニューロンが、同様の入力を受け取る他のニューロンではなく、特定の記憶を保存することに専念する方法を説明する現象です。[3]
神経細胞の割り当てにおけるCREBの役割
転写因子cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB)は、神経記憶割り当てのよく研究されたメカニズムです。これまでのほとんどの研究では、扁桃体をモデル回路として使用しており、扁桃体における恐怖関連の記憶痕跡は、それらの記憶に割り当てられた個々のニューロンにおけるCREB発現によって媒介されています。 [4] [5] [8] CREB は、特に樹状突起棘の密度と形態に関して、神経割り当てにつながる細胞プロセスを調節します。[9]これまでに研究された記憶メカニズムの多くは、さまざまな脳領域にわたって保存されており、扁桃体で見つかった恐怖に基づく記憶割り当てのメカニズムは、さまざまな脳領域にわたる他の種類の記憶にも同様に存在している可能性があります。[3]実際、Silva 研究室の Sano と同僚は、CREB が扁桃体における神経記憶割り当ても制御することを示しました。[10]
CREBは複数の経路によって活性化される可能性がある。例えば、環状アデノシン一リン酸（cAMP）経路とタンパク質キナーゼA（PKA）経路は、ニューロンの割り当てに関与していると思われる。[3] cAMPやカルシウムイオンなどのセカンドメッセンジャーによって活性化されると、 PKAやMAPキナーゼなどの酵素は核に移行し、CREBをリン酸化して標的遺伝子の 転写を開始する。[11] [12] PKA阻害剤は長期持続性LTPの発生を阻害することができ、これにはCREBタンパク質によって調節される遺伝子の転写の減少が伴う。[13]
神経細胞の配置におけるメタ可塑性
メタ可塑性とは、ニューロンが以前に経験した活動に基づいて、特定の刺激がニューロンの可塑性を誘発する可能性を表す用語です。いくつかの研究では、数分から数日前に「プライミング活動」（神経伝達物質、傍分泌信号、ホルモンなど）を受けたニューロンは、長期増強（LTP）誘発の閾値が低くなることが示されています。[14] [15] [16]他の研究では、NMDARの活性化によってもLTP誘発の刺激閾値が上昇する可能性があることがわかっています。[3]したがって、ニューロンのグループへの同様の入力は、それらのニューロンの以前の活動に基づいて、一部のニューロンではLTPを誘発し、他のニューロンでは誘発しない可能性があります。[17]
これらの化生効果に関与するシグナル伝達機構には、 αCaMKIIの自己リン酸化[18]、NMDA受容体サブユニット組成の変化[19] 、および電位依存性カルシウムチャネルの活性化[18]が含まれる。[20]これらの化生効果は、記憶の不安定化と再固定を制御する。[21]
シナプスの割り当て
シナプス割り当ては、シナプスが特定の記憶を保存する方法に影響を与えるメカニズムに関係しています。 [3]シナプス割り当ての考え方に内在するのは、特定の入力セットによって複数のシナプスが活性化される可能性があるという概念ですが、特定のメカニズムによって、実際にどのシナプスが記憶をエンコードするかが決まります。特定のシナプスへの記憶の割り当ては、記憶がどこに保存されるかを決定する鍵となります。
シナプスのタグ付けと捕捉
シナプス活動はシナプスタグを生成することができ、これは刺激を受けたスパインがその後Arcなどの新しく転写された可塑性分子を捕捉できるようにするマーカーである。シナプス活動は翻訳および転写機構を関与させることもできる。弱い刺激はシナプスタグを生成できるが、翻訳および転写機構を関与させないのに対し、強い刺激はシナプスタグを生成するとともに翻訳および転写機構も関与させる。新しく生成された可塑性関連タンパク質（PRP）は、タグ付けされたシナプスによって捕捉されるが、タグ付けされていないシナプスは新しいPPを受け取る資格がない。一定期間が経過すると、シナプスはタグを失い、初期状態に戻る。さらに、新しいPRPの供給は枯渇する。PRPを捕捉するには、タグと新しいPRPが時間的に重ならなければならない。[17] [22] [23]
シナプスタグは、刺激を誘発する時間と反比例しており、一時的に非対称であると言われています。さらに、タグ付けは、タグ付けの重要な空間特性であるスパイン間の距離とも反比例しています。逆に、シナプスタグ付けの時間的および空間的特性を確認するために、その後の画像研究では、シナプスタグ付けと捕捉メカニズムを制限する時間的制約だけでなく構造的制約もあることが明らかになりました。全体として、これらの研究は、シナプスタグ付けと捕捉の複雑さを示し、このメカニズムがどのように発生するかについてのさらなる洞察を提供します。[3]
スパインクラスタリング
シナプスのクラスタリングとは、以前の学習によって他のスパインが追加された樹状突起領域に新しいスパインが追加されることを指します。[3]スパインのクラスタリングは、活性化されたスパインの近くで発生する拡散性分子クロストークを介してシナプス入力の増幅につながる可能性があります。1 たとえば、1 つのスパインで合成されたシグナル伝達分子 (活性化された RAS および/または RHOA など) が拡散して、近くの部位のスパインの成長に影響を与える可能性があることが研究で示されています。[24] Rho GTPase CDC42も、長期的なスパイン容積の増加を促進することで、スパイン クラスタリングに寄与している可能性があります。最近の研究では、このプロセスがNMDA 受容体の活性化と一酸化窒素刺激によって制御される可能性があることも示唆されています。 [3] [25]
運動皮質におけるスパインクラスタリングは、特定の運動記憶のシナプス記憶の形態学的メカニズムを反映している。これらのクラスタリングされたスパインの方が、クラスタリングされていない新しいスパインよりも安定している。このタイプのスパインの追加は特定のパターンで発生するため、あるタスクの後に追加されたスパインが別のタスクの後のスパインとクラスタリングされることはない。[26]恐怖条件付け実験で示されているように、スパインクラスタリングの喪失も可能性の1つであり、恐怖条件付けに強く関連し、想起時の記憶と強く相関する領域である前頭連合野のスパインが純減する。恐怖消去後に追加されたスパインが、元の恐怖条件付け中に失われたスパインと同様の向きになった。[27]
時間を超えて記憶を結びつけるメカニズム
アルシノ・J・シルバ研究室のデニス・カイは、記憶割り当てメカニズムが時間を超えて記憶を接続またはリンクするために使用されていることを発見しました。[28]研究では、1つの文脈記憶がCREBの活性化とそれに続く海馬CA1ニューロンのサブセットの興奮性の増強を引き起こし、5時間以内に発生する後続の文脈記憶が、最初の文脈記憶を保存した同じCA1ニューロンのいくつかに割り当てられる可能性があることが実証されました。2つの文脈記憶のCA1記憶エングラム間のこの重複の結果として、1つの文脈記憶を思い出すと、2番目の記憶の検索が活性化されます。これらの研究はまた、文脈記憶リンクメカニズムが老化した脳で破壊され、CA1ニューロンのサブセットの興奮性の増加がこれらの記憶リンク障害を回復することを示しました。老化した脳におけるCREBと神経興奮性の障害は、記憶のリンクの異常と、おそらく加齢に伴う情報源記憶障害（情報源健忘）の原因となる可能性が高い。2018年7月、サイエンティフィック・アメリカン誌は「すべてを変えるかもしれない13の発見」特集号で、シルバ研究室による記憶の割り当てとリンクの発見を特集した[29]。
現在の研究と将来の研究
シナプスとニューロンの割り当ての統合
ニューロンレベルとシナプスレベルの間の割り当てメカニズムの相互作用を調査する実験はまだありません。ニューロンネットワーク内のニューロンとシナプスの関係を考慮すると、2 種類のプロセスは相互に関連している可能性が非常に高いです。たとえば、シナプス割り当てに関係するシナプスのタグ付けとキャプチャには、シナプスが属するニューロンの割り当てが必要です。さらに、特定のニューロン集団におけるニューロンの興奮性の増加は、一部の樹状突起に他のものよりも大きな影響を与え、その結果、記憶の保存が興奮性が高い樹状突起のシナプスに偏る可能性があります。[30] [31] 同様に、興奮性の増加を示すリクルートされたニューロンでは、シナプス可塑性の形で情報を保存するために、特定のシナプスを選択する必要があります。
統合の1つの側面は、メタ可塑性と、1つの記憶の獲得と保存が神経回路をどのように変化させ、その後の記憶の保存と特性に影響を与えるかに関係しています。細胞興奮性は、異なるシナプスでのその後の可塑性の調整であるヘテロシナプスメタ可塑性の原因となるメカニズムの1つとして提案されています。 [32] CREBは、上記のように細胞興奮性を高めることで機能するため、ヘテロシナプスメタ可塑性にも関与している可能性があります。上記のセクションで紹介したシナプスのタグ付けとキャプチャーにより、通常は忘れられてしまう弱い記憶（E-LTPのみをトリガーできる）が生じる可能性がありますが、ヘテロシナプス可塑性の一形態であるL-LTPをトリガーできる強い記憶によって強化され、安定化される可能性があります。
今後の研究
記憶割り当ての個々のメカニズムについては広範囲にわたる研究がなされているものの、これらのメカニズムの統合を調べた研究はほとんどない。これらのプロセスの分子、細胞、全身のメカニズムの意味を理解することで、記憶形成中にそれらがどのように調整され統合されるかを解明できるかもしれないと提案されている。[3]例えば、シナプスのタグ付けと捕捉に関与する可塑性関連タンパク質（PRP）や、CREBの上流と下流の分子を特定することで、潜在的な相互作用を明らかにすることができる。これらのメカニズムの機能的重要性を調査するには、提案されたメカニズムに関与するプロセスを生体内で直接操作し、画像化できるツールが必要となる。[3]例えば、シナプスのタグ付けと捕捉に起因する行動の相互作用は、シナプスのタグ付けメカニズムではなく、ドーパミンなどの神経調節物質のタンパク質合成依存性の増加によって引き起こされる可能性がある。直接操作下での行動効果を調べることで、これらの他の考えられる原因を除外することができる。
参照
参考文献
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