新生児断片結晶化受容体

新生児結晶化断片（Fc）受容体（別名FcRn、IgG受容体FcRn大サブユニットp51、またはブランベル受容体）は、ヒトではFCGRT遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[1] [2] [3]}これは、 MHCクラスI分子と構造が類似し、 β2-ミクログロブリンとも関連するIgG Fc受容体である。^{[4] [5]げっ歯類では、FcRnはもともと母親の免疫グロブリンG（IgG）を}母乳 を介して新生児に輸送する受容体として特定され、新生児Fc受容体という名前が付けられた。^{[6] [7]}ヒトでは、FcRnは胎盤に存在し、母親のIgGを成長中の胎児に輸送する。^{[1] [8] FcRnはIgGと}血清アルブミンのターンオーバーを調節する役割を果たすことも示されている。^{[9] [10] [11] [12] [13]}新生児Fc受容体の発現は炎症性サイトカインTNFによってアップレギュレーションされ、IFN-γによってダウンレギュレーションされる。^[14]

FCGRTはIgGに結合するだけでなく、ヒト血清アルブミンとも相互作用することが示されています。^{[10] [15]} FcRnは酸性pH（<6.5）でIgGに結合するが、中性またはより高いpHでは結合しないため、上皮細胞を介したIgGのFcRn媒介トランスサイトーシスが可能です。^{[6] [7] [16]} IgG上のFcRnの結合部位は機能的および構造的研究を使用してマッピングされており、IgG上の比較的よく保存されたヒスチジン残基とFcRn上の酸性残基との相互作用に関与しています。^{[17] [18]}

FcRnは、IgGと血清アルブミンの半減期を、内皮細胞^[19]と骨髄由来細胞[20]におけるこれらのタンパク質のリソソーム分解を減らすことによって延長する。^{[21 ] [22] IgG}とアルブミンのクリアランス率は、機能的FcRnを欠損したマウスでは異常に短い。^{[9] [10] IgG、血清アルブミン、その他の血清タンパク質は、}飲作用によって継続的に細胞内に取り込まれる。一般に、取り込まれた血清タンパク質は、初期エンドソームからリソソームに輸送され、そこで分解される。細胞内に入った後、最も豊富な2つの血清タンパク質、IgGと血清アルブミンは、初期（選別）エンドソーム内でわずかに酸性のpH（<6.5）でFcRnに結合し、選別されて細胞表面にリサイクルされ、そこで細胞外環境の中性pH（> 7.0）で放出される。^{[23] [24] [25]}このようにして、IgGと血清アルブミンはリソソーム分解を避けるために回収されます。^{[23] [24] [26]}この細胞メカニズムは、IgGと血清アルブミンの長い生体内半減期^{[12] [13] [23]}とこれらのリガンドの細胞バリアを越えた輸送を説明しています。^{[8] [16] [27]}さらに、弱酸性の腸管腔などの酸性環境に浸された細胞タイプでは、細胞表面のFcRnがIgGに結合し、結合したリガンドを腸管上皮細胞に輸送し、その後、中性に近いpHで基底外側表面で放出されます。^{[6] [7] [16]}

FcRnは、樹状細胞などの抗原提示白血球に発現しており、オプソニン化された細菌を除去するために好中球にも発現しています。^{[14]腎臓では、FcRnは}ポドサイトと呼ばれる上皮細胞に発現しており、IgGとアルブミンが糸球体濾過バリアを詰まらせるのを防ぎます。^{[28] [29]}現在、肝臓のFcRnに関する研究が行われています。これは、IgGとアルブミンの血中濃度は高いにもかかわらず、肝臓の胆汁中の濃度は比較的低いためです。^{[30] [31]}研究では、FcRnを介したトランスサイトーシスが、生殖管上皮を介したHIV-1ウイルスの輸送に関与していることも示されています。^[32]

FcRnがIgGレベルの中心的な調節因子であることが特定されたことにより^[9]、 IgG-FcRn相互作用を改変してIgGの生体内持続性を高めることが可能になった。^{[11] [33]}例えば、半減期延長型補体C5特異的抗体であるウルトミリス（ラブリズマブ）は自己免疫疾患の治療薬として承認されており^[34]、半減期延長型抗体カクテル（エブシェルド）の「YTE」変異^[35]はSARS-CoV2の予防に使用されている。^[36] アルブミン-FcRn相互作用の改変により、生体内半減期が延長したアルブミン変異体も生成された。^[37]また、IgGまたは血清アルブミンのFc領域にいくつかの薬剤を結合させて融合タンパク質を生成すると、半減期が大幅に延長されることも示されている。^{[38] [39] [40]}

市場には、FcRnを介したリサイクルを通じて半減期を延ばすために、エフェクタータンパク質にFc部分を融合させた薬剤がいくつかあります。それらには、Amevive（アレファセプト）、Arcalyst（リロナセプト）、Enbrel（エタネルセプト）、Nplate（ロミプロスチム）、Orencia（アバタセプト）、Nulojix（ベラタセプト）が含まれます。^[40] Enbrel（エタネルセプト）は、IgG Fc結合可溶性受容体治療薬として初めて成功し、炎症性サイトカインであるTNF-αに結合して中和することによって作用します。^{[40] [41]}

多くの自己免疫疾患は、IgGが自己抗原に結合することによって引き起こされる。FcRnは循環血中でのIgGの半減期を延長するため、これらの病原性抗体の半減期を長くし、自己免疫疾患を促進することもできる。^{[42] [43] [44]}治療法は、IgG-FcRn相互作用を破壊して、病気の原因となるIgG自己抗体の体内からのクリアランスを増加させることを目指している。^[33]そのような治療法の1つは、静脈内免疫グロブリン（IVIg）の注入であり、FcRnのIgGリサイクル能力を飽和させ、FcRnに結合する病気の原因となるIgG自己抗体のレベルを比例して低下させ、それによって病気の原因となるIgG自己抗体の除去を増加させる。^{[43] [45] [46]より最近のアプローチは、Fc領域[47] [44] [48]}または可変領域を介してこの受容体に高親和性で結合する抗体を送達することにより、IgGのFcRnへの結合を阻害する戦略を伴う。^{[49] [50] [51]}これらの改変されたFc断片または抗体は、原発性免疫血小板減少症や皮膚水疱性疾患（天疱瘡）などの抗体介在性自己免疫疾患の治療薬として臨床試験で使用されており、^{[52] [53] [54] [55]}「Abdeg」技術に基づくFcベースの阻害剤であるエフガルティギモド^[47]は、最近、2021年12月に全身性重症筋無力症の治療薬として承認されました（「Vyvgart」として）。^[56]

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における新生児 + Fc + 受容体