Loading article…
マウスと人間のゲノムの類似性が高く、実験室研究でマウスが広く使用されている ため、ダウン症候群の研究にはマウスモデルが頻繁に使用されてきました。
背景
ダウン症候群の原因は、21番染色体の余分なコピーである21トリソミーであり、マウスの16番染色体はヒトの21番染色体によく似ています。[1] 1979年、マウスの16番染色体のトリソミー（Ts16）は、最初にヒトのダウン症候群のモデル生物になる可能性があることを示しました。[2]しかし、Ts16胚が出生まで生き残ることはめったになく、行動や出生後の発達のモデルとして使用することができません。[3]種間の生存のこの相違は、マウスの16番染色体にある遺伝子がヒトの21番染色体には存在せず、さらなる遺伝子量の不均衡をもたらすことから生じます。この欠点のため、より特異性の高いマウスモデルが利用されてきました。
TS65Dn さん
モデル
Ts65Dnマウスモデルは1993年に初めて導入され[4]、Ts16モデルよりもヒトの21トリソミーに似ています。Ts65Dnでは、細胞は16番染色体上の遺伝子セグメントと17番染色体上の遺伝子セグメントの余分なコピーを持っています。このモデルから、行動異常や認知障害など、さまざまなダウン症候群の表現型が生み出されます。[5]
DNA損傷
Ts65Dnマウスの筋幹細胞はDNA損傷を蓄積します。[6] これらの細胞はまた、 DNA損傷応答を制御するヒストン脱 ユビキチン化酵素Usp16を過剰発現します。 [6] 筋幹細胞のこれらの機能不全は、筋肉の再生を損ない、ダウン症候群の病理に寄与する可能性があります。
T65Dn マウスは、野生型の同腹仔の正倍数体細胞と比較して、造血幹細胞(HSC) の数が大幅に減少し、HSC の活性酸素種の産生が増加しています。 [7] Ts65Dn マウスの HSC では、自発的な DNA 二重鎖切断が大幅に増加しており、これは対照群と比較して HSC のクローン形成活性が大幅に低下していることと相関しています。[8] Ts65DN マウスの HSC は、野生型マウスの細胞と比較して、 DNA 二重鎖切断の修復能力も低いです。これらの観察結果は、 21 番染色体上の遺伝子の追加コピーがHSC の二重鎖切断修復能力を選択的に損なう可能性があることを示唆しており、この障害はダウン症候群に関連する血液学的異常および悪性腫瘍に寄与している可能性があります。[8]
調査結果
このモデルは、その精神障害の神経学的根拠を理解するために研究されました。歯状回に抑制が見られ、GABA A拮抗薬がこの障害の一部を解消できることが分かりました。[9]これらのマウスは発達が遅れ、人間の知的障害に似た異常な行動を示し、最終的には星状細胞肥大やその他の神経変性を呈することがわかりました。[10]また、異常に大きな神経シナプスやその他の構造変化も見られました。[11]
Dp(16)1ユ
モデル
Dp(16)1Yu モデル (Dp(16)1Yey とも呼ばれる) には、マウスの 16 番染色体 (MMU16) の部分的な重複が含まれています。Ts65Dn モデルとは異なり、Dp(16)1Yu には、ヒトの 21 番染色体と相同な 16 番染色体の部分のみの重複が含まれています。これにより、Dp(16)1Yu モデルは、ダウン症候群をより遺伝的に正確に表現しています。このモデルは、ダウン症候群で見られる症状に匹敵する、心臓欠陥や学習および記憶障害の増加率を含む、一連の症状を示します。これらのマウスでは、膵臓の先天異常 (環状膵臓を参照) および腸回転異常の増加率も示されます。
調査結果
翻訳
モデル
ダウン症候群のTs1Cjeマウスモデルは、1997年にカリフォルニア大学サンフランシスコ校で開発されました。このモデルは、Ts65Dnモデルの三重化領域よりも小さいMMU 16の部分的な三重化を持っています。Ts1Cje三重化には、ダウン症候群のすべての形態に関係する領域であるダウン症候群の重要な領域として特定されているものが含まれています。Ts1Cjeマウスは、Sod1からMx1遺伝子までのMMU16の遠位部分の3つのコピーを持っています。しかし、Sod1遺伝子には3つのアクティブなコピーはありません。[12]
調査結果
- Ts1Cje マウスは雌雄ともに繁殖可能です。
- Ts65Dn マウスとは異なり、Ts1Cje マウスは非空間学習よりも空間学習においてより多くの障害を示します。
- Ts1CjeマウスではTs65Dnマウスに典型的なBFCNニューロンの加齢による減少は見られない。[12]
- Jak-STATシグナル伝達経路遺伝子の発現はTs1Cjeマウスの発達過程を通じて特徴づけられている。[13]
参考文献
- ^ Reeves RH、Irving NG、Moran TH、 Wohn A、Kitt C、Sisodia SS、他 (1995 年 10 月)。「ダウン症候群のマウスモデルは学習および行動の欠陥を示す」。Nature Genetics。11 ( 2 ): 177–84。doi : 10.1038/ng1095-177。PMID 7550346。S2CID 24966761 。
- ^ Patterson D、Costa AC (2005 年 2 月)。「ダウン症候群と遺伝学 - つながりのある歴史の事例」。Nature Reviews 。遺伝学。6 (2): 137–47。doi : 10.1038/nrg1525。PMID 15640809。S2CID 39792702 。
- ^ Rueda N、Flórez J、Martínez - Cué C (2012-05-22)。「ダウン症候群のマウスモデルは精神障害の原因 を解明するツールとして」。Neural Plasticity。2012 : 584071。doi : 10.1155/2012/ 584071。PMC 3364589。PMID 22685678。
- ^ T, Davisson, M; C, Schmidt; H, Reeves, R; G, Irving, N; C, Akeson, E; S, Harris, B; T, Bronson, R (1993-01-01). 「ダウン症候群のマウスモデルとしての分節トリソミー」。Faculty Research 1990 - 1999 . 384 : 117–133. PMID 8115398.
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ Rueda N、Flórez J、Martínez - Cué C (2012-05-22)。「ダウン症候群のマウスモデルは精神障害の原因 を解明するツールとして」。Neural Plasticity。2012 : 584071。doi : 10.1155/2012/ 584071。PMC 3364589。PMID 22685678。
- ^ ab Pawlikowski B、Betta ND、Elston T 、 Williams DA、Olwin BB（2018年3月）。「ダウン症候群のマウスモデルでは、筋幹細胞の機能不全が筋再生を阻害する」。Scientific Reports。8 （1）： 4309。Bibcode ： 2018NatSR...8.4309P。doi ：10.1038/s41598-018-22342-5。PMC 5844921。PMID 29523805。
- ^ Lorenzo LP、Shatynski KE、Clark S、Yarowsky PJ、Williams MS（2013年8月）。「ダウン症候群のマウスモデルにおける胸腺前駆細胞の発達不全と成熟T細胞応答」。免疫学。139 （4）：447–58。doi ：10.1111/imm.12092。PMC 3719062。PMID 23432468。
- ^ ab Wang Y, Chang J, Shao L, Feng W, Luo Y, Chow M, et al. (2016年6月). 「Ts65Dnマウスの造血幹細胞はDNA二本鎖切断の修復が不十分」.放射線研究. 185 (6): 630–7. Bibcode :2016RadR..185..630W. doi :10.1667/RR14407.1. PMC 4943077. PMID 27243896 .
- ^ Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC (2007 年 4 月). 「ダウン症候群のマウスモデルにおける認知障害に対する薬物療法」. Nature Neuroscience . 10 (4): 411–3. doi :10.1038/nn1860. PMID 17322876. S2CID 29468421.
- ^ Holtzman DM、 Santucci D、 Kilbridge J、 Chua-Couzens J、 Fontana DJ、 Daniels SE、他 (1996 年 11 月)。 「ダウン症候群のマウスモデルにおける発達異常と加齢に伴う神経変性」。Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America。93 (23): 13333–8。Bibcode :1996PNAS...9313333H。doi : 10.1073/pnas.93.23.13333。JSTOR 40794。PMC 24093。PMID 8917591 。
- ^ Belichenko PV、Masliah E、Kleschevnikov AM、Villar AJ、Epstein CJ、Salehi A、Mobley WC (2004 年 12月)。「ダウン症候群の Ts65Dn マウスモデルにおけるシナプス構造異常」。比較神経学ジャーナル。480 (3): 281–98。doi :10.1002 / cne.20337。PMID 15515178。S2CID 23205964 。
- ^ ab Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, Kilbridge J, Rubin EM, Mobley WC, et al. (1998年5月). 「ダウン症候群の部分的トリソミー16マウスモデルであるTs1Cjeは学習および行動異常を示す」。米国 科学アカデミー紀要。95 (11): 6256–61。Bibcode : 1998PNAS ...95.6256S。doi : 10.1073 / pnas.95.11.6256。PMC 27649。PMID 9600952。
- ^ Lee HC、Md Yusof HH、Leong MP、Zainal Abidin S、Seth EA、Hewitt CA、他 (2019年9月)。「Ts1Cjeダウン症候群マウスモデルの発達中の脳におけるJAK-STATシグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質発現プロファイル」。 国際神経科学ジャーナル。129 (9): 871–881。doi : 10.1080 /00207454.2019.1580280。PMID 30775947。S2CID 73478915。