デビッド・M・ホルツマン

デビッド・M・ホルツマン
生まれる	1961年7月31日 米国ミズーリ州セントルイス
母校	ノースウェスタン大学 カリフォルニア大学サンフランシスコ校
知られている	アルツハイマー病の発症におけるアポE、アミロイドβ、タウ、TREM2の役割を含む神経変性の基礎となるメカニズム
受賞歴	ポール・ビーソン医師教員奨学生賞、アルツハイマー病研究のためのポタムキン賞、アルツハイマー病のためのメットライフ賞、AAASフェロー選出、米国医学アカデミー会員
科学者としてのキャリア
フィールド	神経科学
機関	ワシントン大学医学部

デビッド・M・ホルツマンは、アルツハイマー病を中心とした神経変性の根底にある生物学的メカニズムを研究する仕事で知られる、アメリカの医師であり科学者である。ホルツマンは、ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部で、神経学科長、神経疾患ホープセンターの科学ディレクター、ナイトアルツハイマー病研究センターの副ディレクターを務めた。ホルツマンの研究室は、アポE4がアルツハイマー病にどのように寄与しているか、また睡眠が脳内のアミロイドベータをどのように調整しているかを調査していることで知られている。彼の研究では、ミクログリアがAD病理にどう寄与しているかも調査されている。

ホルツマンはミズーリ州セントルイスで生まれました。^{[1]ホルツマンは}イリノイ州エバンストンのノースウェスタン大学で6年間の学士課程と医学課程を修了しました。1983年に医学教育の理学士号を取得し、1985年に医学博士号を取得しました。^[1]

医学博士号を取得後、ホルツマンは1985年から1989年までカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）で神経学の研修医として勤務した。 ^[2]研修医のあと、 1989年から1994年までUCSFでウィリアム・C・モブレーの指導の下で博士研究員として研究を行った。 ^[2]博士研究員としての彼の研究は、新生児脳卒中と神経変性のマウスモデルの開発と、神経活動の調節における神経栄養因子の役割の解明に焦点を当てていた。^{[3] [4]}

1994年、ホルツマンはセントルイスのワシントン大学の助教授になった。2002年までにホルツマンは神経学の准教授に昇進し、2003年にはワシントン大学の神経学および発生生物学部の教授に昇進した。^[5] 2003年には神経学科長にもなり、2015年にはホープ神経疾患センターの科学ディレクターに就任した。^[5]

ホルツマンは現在、ワシントン大学医学部の神経学教授、ホープ神経疾患センターの科学ディレクター、ナイトアルツハイマー病研究センターの所長を務めている。2021年に部門長の職を退いた。^[6]  ホルツマン研究室は、神経変性の根底にある生物学的メカニズムの探求に専念している。^[7]ホルツマンの研究は、アルツハイマー病の文脈で、アポE、アミロイドβ、タウ代謝が神経変性に関与するメカニズムを研究してきた。^[7]ホルツマンはC2N Diagnostics, LLCの共同創設者でもある。ホルツマンと彼の元研修生であるランドール・ベイトマンは、CNS由来の生体分子の濃度と代謝を測定することで、神経疾患の根底にある分子メカニズムの理解を深めることを目的として、2007年にC2N Diagnosticsを開発した。^{[8] [9]}

ホルツマンと彼の研究室は、ADの発症におけるアポEの役割を調査しました。^[10] ε4とε2の両方のAPOEアレルはADの発症リスクを高め、ε4アレルのコピーを2つ持つ人ではADリスクが約12倍になります。^[7]ホルツマンの研究室は、アポEがAβのクリアランスと凝集を調節することでADの感受性と発症に寄与していることを示しました。具体的には、アポEの異なるアイソフォームが可溶性Aβのクリアランスに異なる影響を及ぼすことを発見しました。^[11]

2001年、ホルツマンと彼のチームは、マウスに抗Aβ抗体（m266）を投与すると、中枢神経系と血漿全体のAβの平衡が変化し、血漿中のAβ隔離が増加し、脳内のAβの負担が軽減されることを示す論文を発表しました。 ^[12]この抗体m266はイーライリリーにライセンス供与され、ヒト化されました。イーライリリーは、ヒト化抗Aβ抗体ソラネズマブを使用して、AD患者の抗Aβ免疫療法の治療可能性を見極めるための一連の臨床試験を開始しました。これらの試験の結果は期待外れでした。ソラネズマブ治療は軽度ADの臨床試験の主要評価項目を達成しませんでしたが、「発症前」ADでのA4として知られる臨床試験は現在も進行中です。^{[13]ホルツマンの研究室は、アルツハイマー病の治療における抗タウ免疫療法にも焦点を当てており、このアプローチは現在、彼の研究室が}アッヴィと共同で開発した抗タウ抗体のライセンスを受けて第II相臨床試験中です 。^[14]

他のグループとともに、ホルツマンと彼のチームはシナプス活動が脳内のAβレベルに影響を与えることを突き止めました。^[15]彼らはまた、Aβ沈着は脳の領域に依存し、特にデフォルトモードネットワークに関与する領域と相関していることを発見しました。これらの発見は、代謝要求と活動レベルの増加が、デフォルトモードネットワークに関与する脳領域での可溶性Aβ負荷の増加につながることを示唆しています。^[16]

ホルツマン研究室は、睡眠周期が脳間質液と脳脊髄液中のAβ濃度にどのように影響するかについての理解において重要な進歩を遂げました。彼らは、Aβとタウは覚醒中に高く、睡眠中に低いこと、そしてAβとタウの動態におけるこれらの違いはシナプス活動の違いとオレキシンシグナル伝達によって引き起こされることを発見しました。^{[17] [18]}この研究に続いて、ホルツマンと彼のチームは、Aβが沈着すると、睡眠障害とさらなるAβ凝集を引き起こし、病状の悪化を促進する正のフィードバックループを引き起こすことを発見しました。^[17]彼らはまた、睡眠周期が細胞外タウの放出に関係しており、NREM睡眠の減少がタウ病状の悪化に関連していることを発見しました。^[19]

• 1995年 ポール・ビーソン医師教員研究員賞（アメリカ老化研究連盟）^[20]
• 2001年 シャーロット・ハーゲマンとポール・ハーゲマンがワシントン大学神経学科教授に就任 ^[21]
• 2003年アメリカ神経学会アルツハイマー病研究ポタムキン賞^[22]
• 2004年アメリカ臨床研究学会に選出^[2]
• 2008年 米国科学アカデミー医学研究所（現米国医学アカデミー）会員^[22]
• 2014年AAASフェローに選出^[23]
• 2017年アメリカ神経学会会長^[24]
• 2018年全米発明家アカデミー会員^[25]

• Holth JK、Fritschi SK、Wang C、Pedersen NP、Cirrito JR、Mahan TE、Finn MB、Manis M、Geerling JC、Fuller PM、Lucey BP、Holtzman DM . 睡眠覚醒サイクルはマウスの脳間質液タウとヒトの脳脊髄液タウを制御する。サイエンス。2019年2月22日;363(6429):880-884。^[18]
• Leyns CEG、Gratuze M、Narasimhan S、Jain N、Koscal LJ、Jiang H、Manis M、Colonna M、Lee VMY、Ulrich JD、Holtzman DM . TREM2機能は神経斑におけるタウの播種を阻害する。Nat Neurosci. 2019年8月;22(8):1217-1222. doi: 10.1038/s41593-019-0433-0. PMCID:PMC6660358 ^[26]
• Liao F、Li A、Xiong M、Bien-Ly N、Jiang H、Zhang Y、Finn MB、Hoyle R、Keyser J、Lefton KB、Robinson GO、Serrano JR、Silverman AP、Guo JL、Getz J、Henne K、レインズ CE、ガヤルド G、ウルリッヒ JD、サリバン PM、ラーナー EP、ハドリー E、スウィーニー ZK、デニス MS、ハイマン BT、ワッツ RJ、ホルツマン DM。 (2018) 抗体による非脂質化凝集 apoE の標的化は、アミロイド蓄積を阻害します。 J クリン インベストメント209(12):2149-56。 PMCID: PMC3501350
• Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Marc, Diamond MI, Holtzman DM . 試験管内でタウ凝集体の播種を阻害する抗タウ抗体は、生体内で病理を著しく減少させ、認知機能を改善する。Neuron 2013年10月16日;80(2):402-14。PMCID: PMC3924573 ^[27]
• Kang JE、Lim MM、Bateman RJ、Lee JJ、Smyth LP、Cirito JR、Fujiki N、Nishino S、Holtzman DM。 (2009) アミロイド β の動態はオレキシンと睡眠覚醒サイクルによって調節されます。科学。 326:1005-1008。 PMCID:PMC2789838 ^[28]