ミトコンドリアROS

ミトコンドリアROS（mtROSまたはmROS）は、ミトコンドリアによって生成される活性酸素種（ROS）です。^{[1] [2] [3]} ミトコンドリアROSの生成は、主に酸化的リン酸化のプロセス中にミトコンドリア内膜にある電子伝達系で起こります。電子伝達系から複合体Iと複合体IIIの電子が漏れると、酸素が部分的に還元されてスーパーオキシドが形成されます。その後、スーパーオキシドは、ミトコンドリアマトリックスのスーパーオキシドディスムターゼ2（SOD2）とミトコンドリア膜間腔のスーパーオキシドディスムターゼ1（SOD1）の2つのディスムターゼによってすぐに過酸化水素に不均化されます。このプロセスで生成されたスーパーオキシドと過酸化水素は、まとめてミトコンドリアROSと見なされます。^[1]

かつては細胞代謝の副産物に過ぎないと考えられていたミトコンドリアROSは、重要なシグナル分子として見られるようになってきており^[4]、現在特定されている11の部位での生成レベルは、細胞のエネルギー供給と需要に応じて変化します。^{[5] [6]}低レベルでは、ミトコンドリアROSは、低酸素症で見られるように、代謝適応に重要であると考えられています。^{[1]ミトコンドリアROSは、}リゾホスファチジルコリンやToll様受容体4、Toll様受容体2の細菌リガンドであるリポ多糖類（LPS）やリポペプチドなどの危険信号によって刺激され、炎症反応の調節に関与しています。^{[7] [8]}最後に、高レベルのミトコンドリアROSは、細胞死を誘導できるアポトーシス/オートファジー経路を活性化します。 ^[9]

単球/マクロファージは、 COVID-19患者の肺で最も豊富に存在する免疫細胞であり、この疾患の病原性において中心的な役割を果たしていると思われる。これらの細胞は感染時に代謝を適応させ、高度に解糖系となり、SARS-CoV-2の複製を促進する。感染はミトコンドリアのROS産生を引き起こし、低酸素誘導因子1α（HIF1A）の安定化を誘導し、結果として解糖を促進する。SARS-CoV-2感染によるHIF1A誘導性単球代謝の変化は、T細胞応答を直接阻害し、上皮細胞の生存を低下させる。ミトコンドリアROSを標的とすることは、コロナウイルス患者を治療するための新薬開発に大きな治療効果をもたらす可能性がある。^[10]

ミトコンドリアROSは、マウスの皮膚における細胞老化と老化 表現型を促進する可能性がある。^[11] 通常、ミトコンドリアSOD2はミトコンドリアROSから細胞を保護する。 遺伝的にSOD2が欠損している変異マウスの表皮細胞は、細胞老化、核DNA損傷、および一部のケラチノサイトでの増殖の不可逆的な停止を起こす。^{[11] [12]}

結合組織中のミトコンドリアSOD2の条件的欠損を持つ変異マウスは、加速老化表現型を示す。^[13] この老化表現型には、体重減少、皮膚萎縮、脊柱後弯症（脊椎の湾曲）、骨粗しょう症、筋肉の変性、寿命の短縮が含まれる。

ミトコンドリアのROSはDNAを容易に攻撃し、酸化塩基や鎖切断などのさまざまなDNA損傷を引き起こします。8-ヒドロキシグアニン、ホルムアミドピリミジン、5-ヒドロキシウラシルなどの酸化塩基を修復するために細胞が使用する主なメカニズムは、塩基除去修復（BER）です。 ^{[14] BERは}細胞核とミトコンドリアの 両方で発生します。