中胚葉芽細胞

中胚葉血管芽細胞は血管壁に関連する前駆細胞の一種です。中胚葉血管芽細胞は小血管に見られる周皮細胞と多くの類似点があります。中胚葉血管芽細胞は内皮細胞または中胚葉細胞系譜に進む可能性のある多能性幹細胞です。中胚葉血管芽細胞は血管新生前駆細胞の重要なマーカーであるKDR（FLK1）を発現します。これらの特性のため、中胚葉血管芽細胞は内皮細胞とともに骨格筋、平滑筋、心筋細胞の前駆細胞です。^{[1]研究では、}筋ジストロフィーや心血管疾患の幹細胞療法への応用が示唆されています。

中胚葉幹細胞は、1997年にイタリアのミラノにあるサン・ラファエーレ科学研究所の研究者によって初めて単離されました。この発見は、骨格筋の前駆細胞が出生後のマウスの骨髄で見つかることを発見したマビリオらの研究結果に端を発しています。^[2]この発見により、中胚葉組織の細胞に分化できる細胞の探索が始まりました。さらに、幹細胞は胎児の背側大動脈にも見つかる可能性があるという理論が立てられ、この研究対象への関心が高まりました。

このテーマを探求するため、Cossuらはマウスの胚器官をクローン化し、分析の結果、背大動脈クローンの中に、MyoD、Myf-5、デスミンなどの筋原マーカーを発現する骨格筋前駆細胞に分化できる細胞を発見した。これらの細胞は、 VEカドヘリン、VEGF-R2、β3インテグリンなどの内皮マーカーも発現していた。これらの細胞をwt P10マウスの衛星細胞と組み合わせて培養すると、2種類の細胞が融合して生体内で骨格筋を再生することができた。^[3]ウズラの背大動脈細胞をニワトリの胚の羽に移植する実験も行われた。ウズラのドナー細胞はニワトリの羽の血管壁に定着し、特に骨格筋で顕著であった。大動脈由来細胞も軟骨細胞、平滑筋細胞、骨細胞に分化しました。^[4]これらの発見から、研究者はドナー細胞が宿主組織の中胚葉と血管の発達に関与していると結論付けました。したがって、中胚葉組織の前駆細胞として機能するこれらの細胞は「中胚葉血管芽細胞」と名付けられました。

中胚葉血管芽細胞は、10～12 個の体節が存在する発達段階で初めて分離されます。この段階では、背側大動脈は主に内皮層で構成され、反腔側には少数の間葉系細胞があります。現時点で中胚葉血管芽細胞が大動脈の特定の領域に限定されているかどうかは不明です。ただし、背側大動脈の天井と側壁には、筋細胞またはさらに多くの細胞タイプに分化できる細胞が存在することが知られており、これは真の中胚葉血管芽細胞として知られています。^[1]

中胚葉血管芽細胞のもう一つの起源は、大動脈底内皮の下の領域、つまり造血が起こるヒト大動脈-生殖腺-中腎(AGM) 領域から来ると提案されている。この理論では、中胚葉組織前駆細胞を含む造血支持要素の可能性があるため、中胚葉血管芽細胞はこの領域の特定の細胞の前駆細胞として働くと説明されている。^[5]中胚葉血管芽細胞の起源に関するもう一つの予測は、中胚葉血管芽細胞は出生後の骨髄から発生する可能性があり、骨髄には筋原性分化を起こすことができる骨格組織前駆細胞が含まれているというものである。もう一つの可能​​性のある起源は骨格筋であるが、そのマーカーは大動脈由来の中胚葉血管芽細胞のマーカーとは異なる。これに加えて、大動脈由来の中胚葉血管芽細胞が分裂と自己複製を続けるのとは異なり、中胚葉血管芽細胞は複数回の継代後に老化する。^[6]

中血管芽細胞の最も重要な特性の 1 つは、その多能性です。中血管芽細胞は、骨格筋、平滑筋、内皮細胞など、複数の細胞タイプに分化する能力を持っています。運命が限られているため、多能性幹細胞とは見なされませんが、それでもさまざまな用途に使用できる分化経路を多数提供しています。多能性に加えて、中血管芽細胞は他の幹細胞と同様に自己複製する能力があり、分裂して新しいコピーを作成できます。これにより、前述の細胞タイプに分化できる幹細胞の集団を維持することができます。^[1]

中胚葉血管芽細胞は、KDRのような内皮細胞マーカーやFLK1のような血管新生細胞マーカーの発現を含む、独自の細胞表面マーカープロファイルに基づいて同定されました。^[1]中胚葉血管芽細胞は、骨格筋、平滑筋、内皮細胞、心臓細胞など、複数の細胞タイプに分化することができます。中胚葉血管芽細胞由来の骨格筋細胞と心筋細胞はTNNT2とTNNI3を発現し、内皮細胞はCD31とVe-カドヘリンを発現し、平滑筋細胞はaSMAとsmMHCを発現しました。^[7] また、損傷した組織に移動して統合する能力と、複数の継代にわたって幹細胞の特性を維持することを可能にする自己複製能力を特徴としています。

骨格筋細胞に分化する能力があるため、中胚葉血管芽細胞は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）および肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の動物モデルで骨格筋を再生するための幹細胞療法の形態としてテストされました。^{[6] α}サルコグリカン（α-SG）欠乏性ジストロフィーマウスでの実験では、中胚葉血管芽細胞移植がLGMDモデルの筋肉機能を回復できることが示されています。クローン胎児背側大動脈からの細胞が動脈内に送達され、終末糖化産物受容体の発現により、ジストロフィー筋に移動して移植されました。これらの細胞を埋め込むと、α-SGの発現が増加し、線維症と筋肉の損傷が軽減されました。中胚葉系幹細胞と組み合わせることで、中胚葉血管芽細胞はジストロフィー筋線維に埋め込まれ、影響を受けた細胞を置き換えるジストロフィンなどの修復タンパク質を提供することができます。^{[8] [9]} 2006年の研究では、中胚葉血管芽細胞移植は、先天性筋ジストロフィーのゴールデンレトリバーの筋ジストロフィーの影響を軽減するために使用されました。同種細胞を与えられた犬は生き残りましたが、対照動物は1年以内に死亡しました。^[10]

研究では、ミトコンドリアミオパチーの症例において、ミトコンドリア DNA ( mtDNA ) 変異を有するミオチューブにメソ血管芽細胞を融合することで、これらの変異負荷を軽減できることもわかっています。ミトコンドリアミオパチーの症例では、メソ血管芽細胞は mtDNA 変異負荷をほとんど示さないことがわかっており、衛星細胞やミオブラストとは異なり、血管壁を通過できるため、全身性筋原性幹細胞療法の適切な候補となります。ミオチューブをメソ血管芽細胞に融合するために、雌の変異ミオチューブを雄の野生型メソ血管芽細胞と組み合わせ、FISH を使用して Y 染色体陽性を定量化できるようにしました。mtDNA変異負荷を評価するために、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション(LCM) プロトコルが開発され、その結果、変異ミオチューブに融合した野生型の核の数に応じて変異負荷が比例して減少しました。この実験は、中胚葉血管芽細胞を用いた筋肉の幹細胞治療の可能性を示唆しているが、中胚葉血管芽細胞の核の数をさらなる研究のために最適化する必要がある。^[11]

マウス幼若心臓のさまざまな部位から採取した心臓中胚葉血管芽細胞は、心筋細胞への分化に使用できる。心筋細胞は出生後に分裂能力を失うため、細胞が疾患により損傷を受けると修復不能となり、心不全や死に至る。^{[12]成体心臓中胚葉血管芽細胞を}TGF-β で処理すると、最大30%の細胞が平滑筋細胞に分化できたが、大部分は心筋細胞に分化した。心臓中胚葉血管芽細胞をマウス新生児心筋細胞と共培養すると、多くの中胚葉血管芽細胞が心筋細胞に分化した。これらの心筋細胞は、心筋細胞のマーカーであるコネキシン43、ミオシン、アクチン、α-アクチニンを発現していた。RT-PCRにより、骨格アクチンは存在しないが、心筋アクチンは存在することが判明した。^[13]この解決策により、心筋細胞の再生が可能になり、心臓に移植して損傷した細胞を置き換え、機能を回復することができます。

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